[MÚSICA] [AUDIO EN BLANCO] Hola, qué tal. Vamos a hablar acerca de antidiabéticos orales más recientes. Sabemos que existen múltiples mecanismos que explican la hiperglucemia en el paciente con diabetes. Al principio, solamente se habÃa documentado una disminución en la secreción de la hormona, o bien, un aumento en la resistencia a la insulina. Actualmente, se sabe que existen otros mecanismos como el aumento de la secreción glucagón, la disfunción del efecto incretina, la mayor reabsorción glucosa a nivel renal y una disfunción de neurotransmisores a nivel cerebral. Este mayor conocimiento en la fisiopatologÃa dio origen a novedosos medicamentos como son los inhibidores de la Dipeptidyl Peptidase IV y los inhibidores del cotrancorportador Sodio Glucosa tipo 2, o inhibidores del SGLT2. Ahora vamos a describir qué es el efecto incretina. Vamos a suponer que estos conectores son el intestino delgado y que estos son moléculas de glucosa. Los investigadores se dieron cuenta que, cuando la glucosa se administra por vÃa oral, incrementa de manera notable la secreción de insulina debido a que se estimulan las células K y L del intestino delgado. Y este incremento en la concentración de insulina es mayor que cuando se administra la glucosa por vÃa intravenosa. De tal manera, que el efecto incretina es responsable de la liberación de insulina un 50 a 70%. Existen dos tipos de incretinas, el péptido similar al Glucagón tipo 1 o Péptido Glucagonoide, también llamado como GLP1 y el Péptido Insulinotrópico dependiente de glucosa, que es el GIP. Ambas tienen una vida media muy corta, you que son rápidamente inactivadas por la enzima Dipeptidyl Peptidase IV. Existe evidencia que en el paciente con diabetes la actividad de esta enzima está aumentada. Es por estos motivos que se desarrollaron fármacos que inhiben la Dipeptidyl Peptidase IV. Estos medicamentos son capaces de inhibir de manera reversible y competitiva a la enzima. Por otra parte, se administran por vÃa oral y tienen un escaso porcentaje de unión a proteÃnas plasmáticas, salvo la Linagliptina. Estos medicamentos no atraviesan membranas célulares, aunque sà pueden atravesar la placenta, por eso no se deben administrar en embarazadas. De los inhibidores de la Dipeptidyl Peptidase IV es importante recordar que la Sitagliptina, la Linagliptina y la Alogliptina tienen una selectividad alta por la enzima, mientras que la Vildagliptina y Saxagliptina tiene una selectividad moderada. Por otra parte, estos medicamentos se administran por vÃa oral, y en cuanto a su biodisponibilidad, Sitagliptina y Vildagliptina tienen la mayor biodisponibilidad, y la que tiene menos es Linagliptina con un 30% aproximadamente. En cuanto a la inhibición, 24 horas postdosis los mayores porcentajes se alcanzan con Sitagliptina y Linagliptina, y los menores con Vildagliptina. El 80% de la dosis de Sitagliptina, Linagliptina y Alogliptina se elimina de forma inalterada por la orina. Sin embargo, Vildagliptina y Saxagliptina sufren un metabolismo hepático por el Citocromo P450. A pesar de estas diferencias farmacológicas, son capaces de incrementar los niveles de GLP1 endógeno entre 1.5 y cuatro veces. Estos medicamentos tienen mÃnimas interacciones farmacológicas, salvo el caso de Saxagliptina, en el cual deberÃamos disminuir la dosis cuando se usa de manera simultanea con medicamentos metabolizados por el Citocromo P450, tales como el Keteconazol, la Claritromicina y los antirretrovirales. En general, estos medicamentos son bien tolerados, inclusive se pueden administrar en caso de insuficiencia hepática leve a moderada, salvo Vildagiptina que puede causar elevación de transaminasas. Los principales efectos colaterales son gastrointestinales, también se despierta un aumento en incidencias de infecciones urinarias y respiratorias y casos aislados de pancreatitis. Recientemente, se ha publicado dolor articular grave con el uso de estos fármacos. En cuanto a seguridad cardiovascular, algunos reportes han mostrado que Saxagliptina a aumentado el número de hospitalizaciones por falla cardiaca. Sin embargo, no se ha demostrado un incremento en la mortalidad. En general, estos medicamentos han sido bien aceptados en la práctica clÃnica, debido a que tienen un efecto neutro en el peso, el bajo riesgo de hipoglucemia y su fácil dosificación. Existen también en el paciente con diabetes alteraciones en la reabsorción de glucosa a nivel renal, you que hay una mayor expresión de cotransportadores de Sodio Glucosa Tipo 2, SGLT1 y SGLT2. A mediados del siglo XIX se demostró que la Florizina provocaba glucosuria, es decir, un incremento en la excreción de glucosa a nivel renal. Sin embargo, no pudo usarse debido a sus efectos colatelares. Es por esto que la investigación médica desarrolló fármacos que utilizan esta propiedad inhibidores GLT2. El uso de estos fármacos provoca un aumento en la excreción de glucosa renal, de tal manera que esta se inicie cuando los niveles de glucosa sean cercanos a 100 miligramos sobre decilitro, con lo cuál se pueden perder hasta 80 gramos de glucosa al dÃa. La ventaja de estos medicamentos es que todos se administran por vÃa oral, y hay tres tipos, Dapagliflozina, Empagliflozina y Canagliflozina. Se pueden administrar con o sin los alimentos, salvo Canagliflozina, que se recomienda antes de la comida principal. Estos medicamentos no tienen interacciones clÃnicas relevantes y se pueden combinar con otros hipoglucemiantes, incluyendo insulina. Pueden provocar una reducción del peso debido a la glucosuria que origina, además pueden disminuir la glucemia de ayuno y post pandrial. Estos medicamentos formalmente no generan hipoglucemia debido a su mecanismo de acción independiente de insulina. Pueden disminuir la tensión arterial y pueden reducir el peso corporal. También se ha visto un discreto aumento de colesterol HLD, hasta en un 5 %, condiciones que pudieran ser favorables en pacientes con obesidad e hipertensión. Su uso requiere una adecuada función renal. En caso de insuficiencia hepática, leve a moderada, se pueden utilizar sin ajuste de dosis. Sin embargo en caso de insuficiencia hepática grave con el que se tiene mayor experiencia es con la Dapagliflozina. Los principales efectos adversos de estos medicamentos incluyen infecciones micóticas y bacterianas de la orina, debido a su mecanismo de acción. Por otra parte, se ha demostrado que pueden originar hipotensión y deshidratación en pacientes que tienen una inadecuada ingesta de agua o además están utilizando diuréticos. En pacientes con riesgo de osteoporosis, estos medicamentos en teorÃa podrÃan alterar la reabsorción de calcio y fosfato a nivel renal. Por otra parte, en los pacientes con cetoacidosis diabética o en diabetes tipo 1 está totalmente contraindicado usar este tipo de medicamentos. Además, se ha demostrado un aumento en incidencia de amputaciones de extremidades inferiores. [MÚSICA] [MÚSICA]
