Buenos días a todos. Soy el doctor Álex Soriano, del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic de Barcelona y mi tarea hoy es describir algunos aspectos de la fisiopatología de la infección por el SARS-CoV-2. Déjenme, en primer lugar, que les introduzca la guía Mensa de terapéutica antimicrobiana. Estoy seguro de que todos ustedes la conocen como libro de consulta. Hoy creo que la aplicación que pueden disponer, tanto para la plataforma IOS como para la plataforma Android, es de una enorme versatilidad y les aportará además muchísima información actualizada sobre COVID, que aparece aquí como una pestaña individualizada y por lo tanto de acceso sencillo y rápido a la información y con actualizaciones, como les comentaba, constantes y frecuentes sobre esta enfermedad y otras muchas, a todos aquellos que les interese la infectología. Para empezar con la fisiopatología de esta infección, creo que es importante conocer cómo el virus invade al huésped. Saben que este es un virus que emerge a partir de un grupo de animales, pangolín y otros animales, y lo que sucede es que su proteína que tiene en la superficie, la proteína de "spike" que conocemos, sufre una serie de cambios que le permiten adaptarse muy bien a un receptor que, precisamente, se encuentra en el neumocito tipo II. Una célula que se ubica en el alveolo, en el espacio alveolar mayoritariamente, y este es el principal "target" de este virus. Esto lo hace diferente, por ejemplo, de influenza, del virus de la gripe, que su "target" es principalmente el epitelio respiratorio superior y donde, en general, aunque la tos también es un síntoma frecuente en coronavirus, pero no tanto, la traqueítis tan típica quizás de la influenza, no lo vemos con tanta frecuencia en este virus que afecta más al espacio alveolar y al neumocito tipo II. Esto es porque tiene esta proteína "spike", que vemos aquí dibujada en esta estructura. Encaja perfectamente con este receptor, que es el receptor de la enzima convertidor de angiotensina II, que juntamente con otro receptor transmembrana, que ubico aquí con un nombre también bastante impronunciable, pero que entre los dos adaptan esta proteína "spike" a la unión, a este receptor y esto permite la entrada con gran facilidad del virus e infecta esta célula donde se aprovechará del sistema de replicación para multiplicarse y a partir de aquí ir invadiendo a otras células vecinas. Aquí hay un primer elemento que nos interesa porque nos permite entender luego lo que pasa y qué tipo de pacientes se afectan con mayor frecuencia y tienen peor pronóstico. Y es que parece que los pacientes con enfermedad cardiovascular crónica, sobre todo, que representan un 20 por ciento de la población, al menos en nuestro hospital y estoy seguro de que así es en muchos otros de acuerdo con la literatura, pero que además este colectivo tiene una particular elevada mortalidad y quizás se deba, parece o se sugiere, a la mayor expresión de esta enzima en este tipo de pacientes y que, por lo tanto, permitiría una entrada mayor y una mayor agresividad por parte del virus. Dicho esto, hay otros elementos importantes que conviene entender y que diferencian a este virus de otros que conocemos, y es que, como todo virus, ciertamente, estimularía la producción de interferón, interferón de tipo I o III, que como ustedes saben, es la parte esencial de la inmunidad innata para frenar la replicación de un virus. Este interferón lo que va a hacer es actuar sobre la propia célula infectada, activando toda una serie de genes que van a sintetizar proteasas, RNasas que tienen por objetivo destruir el virus que está infectando la célula, pero paralelamente también este interferón lo que va a hacer o lo que es responsable es de la aparición de una serie de síntomas sistémicos típicos o característicos de la gripe, por ejemplo, y que conocemos bien o de cualquier virosis respiratoria, como la fiebre o la mialgia. Esto se los comento porque hay un aspecto que es importante y que en este punto distingue este nuevo coronavirus de otros virus respiratorios, como influenza o como el respiratorio sincitial, y que lo pone de manifiesto este trabajo que ya hacía algunos meses que estaba publicado en el repositorio, pero que se publica finalmente en la revista Cell y en la que tratan de identificar cuál es el patrón de respuesta de la célula huésped a la infección por alguno de estos diferentes virus, a partir de una línea celular de carcinoma. Analicen esta respuesta transcripcional y ya ven que la respuesta es distinta en función del virus. Respiratorio sincitial induce la expresión de una serie de genes, SARS-CoV-2 otro tipo de genes y el influenza otro tipo de genes. De hecho, son más parecidos el SARS y el respiratorio sincitial en términos de tipo de genes activados que no con el virus de influenza. Pero, a pesar de todo, el propio SARS-CoV-2 tiene un grupo de genes que le son específicos. Y, cuando se analiza esta respuesta específica, hay un elemento que creo que es bastante importante para entender algunos aspectos de la fisiopatología, y es que hay una característica ausencia de la activación de genes inducidos por interferón del tipo I, fundamentalmente, o también del tipo III. ¿Esto qué quiere decir? Quiere decir que, de entrada, la inmunidad innata en los pacientes que están afectos por el coronavirus, coronavirus no induce esta expresión masiva de interferón y, por lo tanto, no es capaz de controlar la replicación viral, pero al mismo tiempo, al no dar lugar a esta respuesta de interferón, tampoco el paciente desarrolla síntomas de alarma. Cuando tienes una gripe, enseguida tienes sintomatología, esto te alarma y te aparta del colectivo. En el caso de este nuevo coronavirus sabemos que un porcentaje muy alto de personas pasan de forma totalmente asintomática esta infección, pero contra lo que uno pudiera pensar, y es que estas personas a lo mejor tampoco son infectivos, esto no es exactamente así. De hecho, cuando se analiza lo que conocemos como el R cero, el número medio de nuevos casos a partir de un caso índice en un período de tiempo determinado, y lo comparamos con otros virus como los coronavirus antecesores, que tienen números R cero realmente bajos. De hecho, el primer coronavirus del año 2003 se extinguió, primer coronavirus me refiero de la familia del SARS-CoV. O el MERS que queda limitado a Arabia Saudita, unas condiciones muy concretas. Influenza con una R cero de dos-tres, sarampión con R cero de 12-18, y encontramos entre medias este nuevo coronavirus. Este nuevo coronavirus que tiene, por lo tanto, una capacidad inefectiva parece que mayor y en parte puede deberse al siguiente hecho o al menos así lo teorizan en la revista Nature Medicine estos autores, en la que evalúan en función del inicio de los días, desde el inicio de los síntomas, partiendo de varios días previos al inicio de los síntomas hasta los ocho días posteriores, la aparición o la densidad de nuevos casos. Y más o menos la gráfica sería parecida a la de, por ejemplo, influenza, a la de la gripe, pero con una diferencia importante. En el caso de la gripe sabemos que el mayor número de contagios se produce en torno al debut de los síntomas. Pueden haber ya transmisión y contagio en las horas previas o quizás en el día previo al debut de los síntomas, pero fundamentalmente el pico se encuentra aquí. En cambio, para el SARS-CoV-2 esto es distinto. Es decir, el período asintomático, si es que al final el paciente incluso acaba desarrollando enfermedad, es más prolongado y el mayor número de casos, de hecho, incluso se contagia durante el período presintomático. De hecho, estiman los autores que el 44 por ciento exactamente de los casos secundarios se producen durante el período presintomático. Y esto es lo que hace que esta infección haya tenido o al menos en parte pueda justificar que esta infección haya tenido la dispersión mundial a la que hemos asistido todos. A partir de aquí, ¿este virus ha variado, no ha variado? Lo digo porque esto ha llevado a algunos comentarios a lo largo de lo que ha estado sucediendo, lo que hemos estado viendo en los últimos meses. Creo que es interesante, se publica también recientemente que los coronavirus en su conjunto no suelen ser virus con una gran capacidad mutagénica, que sufran variaciones muy importantes, pero sí pueden sufrir algunas. Y una de ellas, concretamente en la posición 614, es una mutación de un aminoácido por otro y con un cambio de un nucleótido. A partir de aquí, estos autores analizan si los pacientes que sufren la variante A o la variante G tienen tasas de replicación distintas. Y lo que podemos observar aquí es que esta diferencia, aunque no lo parezca, es una diferencia muy significativa en lo que a replicación de virus se refiere. Fíjense que esto es el Ct y, por lo tanto, es inverso. A mayor Ct, menor cantidad de virus. Y al revés, a menor Ct, mayor cantidad de virus. Y lo que podemos ver es que la nueva variante tiene Ct más bajos y, por lo tanto, son individuos que tienen mayor carga viral y, por lo tanto, potencialmente mayor capacidad de diseminar el virus. De hecho, esto ha sido así, porque fíjense que cuando se analiza la prevalencia en Europa de estas dos versiones del coronavirus, la que procede Wuhan y la que al final ha dominado, podemos observar cómo a partir del mes de febrero esta nueva mutación prácticamente ha pasado a dominar y a representar el 100 por ciento. ¿Esto quiere decir que este nuevo virus es un virus que tiene mayor o menor agresividad patógena? Esto no lo podemos decir. No tenemos ningún dato que fehacientemente lo asiente, ni en un sentido ni en otro. Sí sabemos que esto puede pasar, como ahora les comentaré, pero déjenme simplemente hacer un comentario sobre esta variante que predomina en Europa. Hay algunas subvariantes también, como por ejemplo esta que pongo de color naranja, que ha emergido fundamentalmente en España y que es interesante ver cómo durante, esto es un estudio que se hace ya pasado el verano, como saben, abrimos el país a que vinieran a pasar vacaciones, sobre todo algunos colegas del norte de Europa, fundamentalmente, y es muy interesante ver cómo, de hecho, esta cepa o esta variante predominante en España se ha diseminado a Inglaterra, Irlanda, Noruega, también a Holanda o, por ejemplo, a Suiza. Por lo tanto, estas cepas quizá algunas ventajas adicionales puedan tener, porque la verdad es que están siendo o han sido exitosas. Lo que no tenemos claro es si son más o menos patógenas. Es verdad que hay algún caso, como este de Shanghái, que describen con un número de pacientes quizás relativamente pequeño, en el que observan, más que una mutación es una deleción de 382 nucleótidos, pero en otro punto. No en el "spike", como veíamos antes, sino en este segmento ocho del genoma del virus y lo que analizan es si los pacientes que estaban infectados por esta variante tenían más necesidad de oxígeno o de requerimiento de oxígeno que los que no tenían infección por esta variante. Hacen un análisis con un número de pacientes, insisto, algo limitado, en la que observan que, como siempre, a mayor edad, mayor riesgo de mortalidad y esto era muy significativo, y también comorbilidad cardiovascular se asocia también a mayor mortalidad. Pero lo que quería destacar es que aquellos individuos que tenían predominantemente la variante con deleción de los 382 nucleótidos, de forma muy significativa, tuvieron una enfermedad menos grave, ya que requirieron con mucha menos frecuencia suplemento de oxígeno para el tratamiento de la enfermedad Por lo tanto, eso puede suceder, pero, insisto, no sabemos si esto sucede a día de hoy o no. Fíjense que estos son datos del Hospital Clínico a lo largo de la evolución de los diferentes meses y aquí les describo la mortalidad a 30 días en nuestra institución, que ha variado desde un 11 por ciento. 10, 8 por ciento durante la fase más aguda de la pandemia y más complicada, actualmente con una mortalidad que está en torno al 5 por ciento, y lo que no sabemos es si esta diferencia en cuanto a la mortalidad depende de que tenemos menos presión asistencial, que ha variado el virus, no lo sabemos. Sí que sabemos que hay algún otro cambio, quizá algo más joven. Es de algunos meses, esto es el porcentaje de pacientes que tenían más de 65 años, que es el colectivo que tiene mayor mortalidad, como ustedes saben, que era en torno al 50 por ciento durante la pandemia. Se ha mantenido algunos meses también en torno al 50 por ciento, en otros, en cambio, ha bajado un poco. Parece que quizás sí que haya algo, son algo más jóvenes los pacientes. La comorbilidad cardiovascular se ha mantenido muy estable, en torno al 20 por ciento. Pero fíjense como la PCR, la proteína C reactiva como uno de los marcadores claramente asociados a mayor mortalidad, al menos así es en nuestra serie, que la media de PCR en el momento del ingreso, la verdad es que no ha variado mucho. Sigue siendo de 10 y, por lo tanto, a uno le parecería que los pacientes cuando ingresan siguen haciéndolo al menos con respuestas inflamatorias importantes. Es verdad que un cambio que se ha producido también es que estamos utilizando antivíricos con más frecuencia. Aquí pongo el porcentaje de pacientes que han recibido prácticamente ninguno durante el período de la pandemia, porque no disponíamos de ellos, salvo los que pudimos introducir en los ensayos clínicos. Pero a partir de este punto y, sobre todo, a partir del mes de julio, el 60, 50, 36 por ciento en septiembre de pacientes recibió Remdesivir porque podíamos disponer de él. ¿Cuál de estos factores? Una posible mutación que desconocemos, los pacientes son más jóvenes, no mucho más, ciertamente, pero sí que parece que hay un cierto descenso. No parece que la comorbilidad o los valores de PCR sean más bajos, por lo tanto no parecen estar menos inflamados. O nuevas estrategias fundamentalmente dirigidas al tratamiento del virus, ya sea mediante Remdesivir o plasma de convaleciente, que es una estrategia que nosotros estamos utilizando también con una cierta frecuencia. Es algo que tendremos que ir dirimiendo en los próximos días. Para entender mejor cuán importante, ya que hablamos de fisiopatología tendremos que hablar también de la importancia del virus y de cómo podemos atajarlo. Y, en este sentido, les quería exponer la diferencia entre la multiplicación que tiene una bacteria, que como saben lo hace por fisión binaria. Se multiplica, por tanto, de 1 pasa a 2, 2, 4, 16, etcétera, y por lo tanto decimos que tiene una cinética de crecimiento que es exponencial. El número de unidades formadoras de colonias, la bacteria individual por unidad de tiempo, y sigue más o menos una gráfica que sería parecida a esta. De tal manera que la oportunidad de tratar esta infección bacteriana empieza en el momento que se infecta el paciente y prosigue hasta que el paciente, si no lo tratamos... "No se mueren todos", me dirán ustedes, pero si uno piensa en la mortalidad de una infección grave, como puede ser la neumonía en la era preantibiótica, estaba por encima del 50 por ciento. Obviamente hoy con una neumonía bacteriana la mortalidad, afortunadamente, es muchísimo más baja gracias a la acción del tratamiento antibiótico, pero si no le pusiéramos un tratamiento antibiótico a un paciente, evidentemente, la mortalidad sería mucho más elevada. Los virus respiratorios y no me voy a referir a otros tipos de virus, como el virus de la hepatitis o el virus del SIDA, que tienen capacidad de integrarse en el genoma del huésped, sino de virus respiratorios que no se integran en el genoma del huésped. Como ustedes saben, lo que hacen es aprovechar la maquinaria del huésped, de la célula huésped, infectan una célula y a partir de aquí, de cada célula salen un número importante, "n" por 10 elevado a la 3 virus por cada una de estas células. Esto hace que la explosión viral sea masiva en los primeros momentos y que la cinética sea un poquito distinta, porque aquí lo que sucede es que una vez que la célula diana ha sido ya explotada por el virus, ya no encuentra otra localización y, por lo tanto, podríamos decir que entre esto y la respuesta, como hemos explicado antes, mediada por la inmunidad innata y el interferón, el virus se auto extingue y la mayor parte de las virosis respiratorias tienen un ciclo de replicación y muchas, la mayoría, como ustedes saben bien, se autolimitan si no hacemos nada. Si queremos hacer algo, ¿cuándo hemos de hacerlo? Hemos de hacerlo cuando el virus tiene mayor tasa de replicación. Porque probablemente, como sabemos, y particularmente característico es este nuevo coronavirus, la consecuencia no es tanto que el virus replique, sino la respuesta inmune que induce la replicación viral. En este sentido, tenemos un margen que es estrecho, pero ¿cuál es este margen? Cinco o siete días era lo que conocíamos para muchos virus respiratorios. ¿Qué pasa para el nuevo coronavirus? El nuevo coronavirus en pacientes asintomáticos o con enfermedad leve, que son la mayoría, el 85 por ciento, sabemos de datos de la literatura que la probabilidad de encontrar un virus viable es muy baja ya más allá de los cinco días y el máximo que se ha encontrado es diez días, pero probablemente es dentro de los primeros cuatro o cinco días en que podríamos hallar virus viables. No digo PCR que es distinto, sino virus viables. No encontraríamos más allá, con lo que eso tiene de repercusión en términos de la transferencia, la infección o la contagiosidad o el período de contagiosidad, que es más importante antes que no cuando ya llevo tres o cuatro días de síntomas donde aquí cae de forma muy significativa. Pero también sabemos que el paciente grave, el paciente que requiere ingreso hospitalario con una enfermedad ya moderada o severa, que es un porcentaje mucho más pequeño, un 15 por ciento o en torno a un 15 por ciento de la población, tiene una cinética o una dinámica de replicación viral que va más allá. Podemos encontrar virus, hasta se han detectado, ahora les pondré un ejemplo, hasta 20 días después del inicio de los síntomas se han podido detectar virus. Si bien la mayoría de nuevo están en los primeros días, es verdad que este período se alarga un poco más allá que a diferencia de lo que sucede en el paciente asintomático o con una enfermedad leve. Este es el ejemplo al que hacía referencia, este es un grupo holandés, pero también hay datos de un grupo español que van muy en la misma línea y que dice que en pacientes graves en unidades de cuidados intensivos, muchos de ellos bajo ventilación mecánica, la probabilidad de encontrar el virus depende de los días desde el inicio de los síntomas. Aquí lo que les expongo es el número de copias de RNA y esta es la gráfica donde vemos que a menos días de síntomas, mayor carga de RNA. Pero lo que quiero es que se fijen en los puntos negros. Los puntos negros son todos estos pacientes se sometieron a cultivo viral, pero la posibilidad de identificar el virus fue mayoritariamente en aquellos pacientes que tenían cargas de RNA muy altas y durante el período más precoz, durante los primeros 10, 15 días. Es verdad que llegaba hasta el día 20 y, por lo tanto, hemos de poner hasta el día 20. Fíjense que, efectivamente, había algún paciente que podíamos llegar aquí, pero mayoritariamente, incluso el paciente que acaba desarrollando una enfermedad grave, la posibilidad de encontrar virus la encontramos en las primeras fases con cargas virales realmente muy elevadas en este punto. De hecho, nosotros tenemos una experiencia personal de nuestro hospital en el que analizamos el día que el paciente es admitido en el hospital. Analizamos la evolución en función de si tenían una carga viral muy alta, es decir, un Ct muy bajo, medio, una carga viral intermedia con un Ct entre 20 y 25 o una carga viral baja, es decir, un Ct alto entre 25, 30 o más de 30. Y fíjense que lo que observamos es que los pacientes son diferentes. Los pacientes son diferentes porque, en general, el que tiene una carga viral medio alta es un paciente más dañoso, es un paciente que viene más precozmente, que tiene una gravedad que no es muy distinta al principio, que tiene una respuesta inflamatoria, que tampoco es muy diferente, pero que, en definitiva, este paciente acaba muriendo de forma significativa más. De hecho, cuando ajustamos por otras variables, el Ct al ingreso es un predictor significativo de mortalidad, incluso cuando ajustamos, insisto, por edad, por parámetros inflamatorios y por la comorbilidad del paciente. En este sentido, lo que sabemos es que hay algunos elementos que nos permiten predecir qué pacientes van a ir mal. El problema es que son muchos los pacientes afectos y esto hace difícil decir: "Todos estos los vamos a tratar", pero claro, todos estos son muchos. Pero sí sabemos que la edad, evidentemente un factor determinante, probablemente por un fenómeno de inmunosenescencia que habrá que ir aclarando con el tiempo. La comorbilidad, ya les he comentado, los pacientes con enfermedad cardiovascular, quizá por la mayor expresión de receptores, mayor carga viral y, por lo tanto, mayores consecuencias. Y luego también sabemos recientemente de la publicación de mutaciones genéticas, precisamente en la vía del interferón, responsable del control de la replicación viral precoz, que determinan que la replicación viral se prolongue. ¿Esta replicación viral prolongada qué comporta? Comporta que, como ustedes saben, fragmentos del virus, pero también los patrones moleculares asociados a las células que son destruidas por la acción del virus, que son estos elementos que conocemos con estos acrónimos, son capaces, obviamente, de activar el sistema inmune. Producen una activación macrofágica que normalmente activará mediante la producción de interleucina-1, interleucina-6, los linfocitos que los atraerá al espacio intersticial del alveolo, y será responsable mediante una respuesta citotóxica de la eliminación del virus en las células infectadas, pero también del bloqueo de los virus directamente mediante la producción de anticuerpos. En condiciones normales, un individuo sano que no tiene comorbilidad y que no tiene una mutación genética específica, esto lo hace de forma asintomática. Es verdad que si le hacemos TAC a todos los pacientes, incluso a los asintomáticos, se observan ciertos focos de neumonía. Incluso en los pacientes asintomáticos, que lo que probablemente están traduciendo es esta respuesta inflamatoria, pero que no se alcanza un grado de desregulación que comporta un efecto muy deletéreo para el paciente y que, de hecho, siguiendo con este argumento, probablemente una replicación viral sostenida hace que se mantenga este bucle de activación y que algunos pacientes entren en lo que conocemos como un síndrome de liberación masiva de citoquinas, que más allá de un efecto beneficioso, como aquí hemos comentado, puede tener toda una serie de efectos deletéreos que, ¿en qué consisten? Consisten, básicamente, en lo siguiente. Si analizamos este bucle que he comentado aquí, que parte de la infección por el virus, activa el macrófago, el macrófago activa el linfocito y entramos en este bucle. Este bucle tiene consecuencias directas en varias cosas, la primera es sobre el endotelio vascular. El endotelio vascular también sufrirá una inflamación, todo este endotelio que encontramos en el espacio intersticial alveolar y que además parece que puede ser infectado directamente por el virus, sufrirá esta endotelitis que produce una exudación que podrá ocupar el alveolo dando lugar al síndrome distrés respiratorio que conocemos. Por lo tanto, pasaremos de esta neumonía intersticial bilateral por ocupación linfocitaria masiva del espacio intersticial a una fase más avanzada de distrés por alteración y disfunción endotelial. ¿Cómo identificamos cada uno de estos elementos? Para activación macrofágica, activación linfocitaria o disfunción endotelial empleamos distintos marcadores. Para activación macrofagíca, la interleucina-6, la PCR, la ferritina, marcadores directos de activación macrofágica, como el sCD25, sCD163 o triglicéridos, la elevación de los triglicéridos. De la activación linfocitaria, la linfopenia y de la disfunción endotelial, el dímero D o el fibrinógeno. En los últimos tres meses, desde el mes de julio, no habíamos visto prácticamente ningún tromboembolismo pulmonar y, desgraciadamente, en la última semana hemos visto dos pacientes con tromboembolismo pulmonar. ¿A qué se debe esto? Tengo la impresión de que el problema es que, cuando no hay presión asistencial, los pacientes llegan pronto, les podemos administrar un tratamiento antivírico que es eficaz en esa ventana más precoz terapéutica y evitamos la progresión de la enfermedad. Cuando no podemos evitar la progresión, porque el paciente llega más tarde, hay más colapso, el paciente trata en un esfuerzo de no colapsar más de demorar su llegada al hospital, es cuando empezamos a ver las consecuencias de este bucle de respuesta inflamatoria que, como ustedes saben, tiene finalmente un desenlace que puede ser fatal para el paciente. Estas son las autopsias de algunos pacientes. No voy a entrar en muchos detalles. Característico daño alveolar difuso con infiltración neutrofílica y, sobre todo, linfocitaria, que da lugar a esa neumonía bilateral intersticial periférica que vemos en muchos de los pacientes y que puede progresar hacia la proliferación de fibroblastos, si se deja evolucionar. Y también muy característica, sobre todo en pacientes muy evolucionados, como les decía, endotelitis con infiltración linfocitaria, fundamentalmente de los vasos y con la aparición de trombos organizados, pero también sobre todo de la microcirculación. Muchos pacientes tienen dímeros D altos. Les hacemos un angiotac y no tienen un TEP, probablemente porque lo que tienen son microtrombosis de la circulación y eso tiene un pronóstico infausto. Un dímero D por encima de 700 en nuestra serie es uno de los elementos más determinantes o que con mayor frecuencia se asocia a mal pronóstico del paciente. Por tanto, aquí resumiríamos desde un punto de vista fisiopatológico. Las opciones terapéuticas empezarían por los antivirales que hoy disponemos, Remdesivir o el plasma de convalecientes, aunque todavía quizá no tenemos la evidencia que nos gustaría para poder instalarlo de forma definitiva, pero nosotros lo estamos utilizando porque es un producto también, por otro lado, bien tolerado. Esto obviamente requiere poder hacerlo dentro de un período, como ahora comentaremos, y luego podríamos bloquear "dirigidamente" muchos de los elementos que participan y que yo les expongo aquí. Por ejemplo: el bloqueo del interferón gamma; el bloqueo de la migración linfocitaria, mediante por ejemplo anti-CCR5; de todos conocido por ejemplo el maraviroc; bloqueo de la interleucina-1 beta con anakinra; de la Interleucina- 6 con tocilizumab, con sarilumab, con siltuximab; bloqueo global del macrófago del linfocito, mediante el uso de esteroides. Aquí obviamente hay todo un elemento y se discutirá seguro a lo largo de este curso con más detalle y que, por lo tanto, siempre hemos de buscar este balance entre la anti inflamación y el control de la replicación viral. Aquí es donde, sin duda, tendremos algunos aspectos que discutir. Podríamos también plantearnos el recambio plasmático en algunos pacientes, pero simplemente comentarles que este efecto antiviral, si lo podemos administrar precozmente y podemos frenar la replicación viral, parecería razonable que haciendo esto disminuiríamos la presión sobre el sistema inmune y, por la reducción de la presión del sistema inmune, probablemente podríamos evitar el desenlace hacia no tanto neumonía, que quizá muchos de los pacientes ya los estamos viendo en este punto, ya empiezan a tener neumonía, pero sí al menos si frenamos la replicación viral en este punto, quizá podamos evitar el desarrollo hacia complicaciones de mayor mortalidad. Por lo tanto, y vamos a pasar estas diapositivas más rápidamente, recuerden que los "trials" que tenemos con virus, por ejemplo, el primero de Remdesivir fue poco eficaz, se administró tarde. Los que tenemos de Remdesivir y que han demostrado alguna eficacia, yo creo sobre todo el "trial" de Beigel demuestra un beneficio claro. Pero fíjense, se administró de media a nueve días del inicio de los síntomas y los autores ya especifican en la versión final del "paper" que, si lo damos dentro de los primeros diez días, el beneficio era significativamente mayor. Por lo tanto, fíjense este otro "trial", también administrado muy precozmente, también demostraba beneficio de la asociación de interferón ribavirina y kaletra frente a kaletra en monoterapia. Aquí demostraron beneficios en términos de mejoría clínica, porque era una población con poca severidad, con prácticamente nula mortalidad, pero contra más precoz un antiviral, evidentemente, más eficaz. Por lo tanto, en esta fase necesitamos la combinación. Un antiviral, todavía hay virus en el paciente grave, todavía pueden haber virus y puede ser beneficioso, y un anti inflamatorio, por supuesto. Y en la última fase, aquí ya prácticamente no hay virus, un anti inflamatorio sería la opción óptima. Muchas gracias.
