[MÚSICA] [MÚSICA] Buenos días. Mi nombre es Pedro Puerta, que soy médico del servicio de infecciosas de la Universitat de Barcelona. Y voy a presentar esta sesión sobre otras medidas terapéuticas y fármacos en estudios de investigación para la Covid 19. Este es el inicio de la presentación. Voy a hacer una muy breve introducción. Después hablaré principalmente del plasma convaleciente, después hablaré de anticuerpos monoclonales y otras terapias. Y finalmente acabaré con unas consideraciones prácticas. A modo de muy breve introducción, únicamente decir que desde que empezó la pandemia de la Covid 19, hemos vivido una abrumadora cantidad de información sobre publicaciones médicas. De hecho, desde que empezó la pandemia, se han publicado casi 80.000 publicaciones en PubMed en esos solo 11 meses. Y con eso quiero decir que no voy a ser capaz, obviamente, de explicar todos los fármacos que están en estudio de investigación ahora mismo, y que hay muchas cosas de las que son nuevas en este momento que quizás dejen de ser nuevas en unos meses. Y simplemente también, de forma muy breve, seguro que todos conocéis esta gráfica en la que intenta un poco diferenciar un par de fases diferentes en la infección por coronavirus. La primera fase más viral, la segunda fase más inflamatoria. Y aunque no voy a entrar mucho en detalles, simplemente quería recalcar que probablemente la eficacia de los antivirales está muy limitada a esta primera fase, donde hay una replicación viral activa, y que seguramente los antiinflamatorios y se tendrían que dar a menos a partir de unos días en aquellos pacientes que tienen marcadores, análisis de inflamación. En cuanto a plasma convaleciente, básicamente decir esto, que es plasma que se obtiene de pacientes que you han pasado la enfermedad. Se recomienda que a menos hayan pasado 10 o 14 días desde que la pasaron y que obviamente estén asintomáticos. Se les extrae sangre, se centrifuga. Y en el plasma que se obtiene, pues aquí podemos encontrar los anticuerpos contra el virus, que es lo que más me interesa, pero también otros factores como citoquinas inflamatorias o factores de coagulación. Este plasma convaleciente está escrito que tiene efecto antiviral, principalmente por los anticuerpos neutralizantes contra diferentes proteínas de la superficie del virus. Y también los anticuerpos no neutralizantes podrían tener un papel en la inhibición del virus. Además, se ha especulado mucho que puede tener un efecto inmunomodulador, y eso se debe al efecto sobre diversas citoquinas inflamatorias, sobre el complemento, sobre los autoanticuerpos y también sobre ciertas vías de la inmunidad innata. Y además, tiene una ventaja respecto a otros inmunomoduladores, como podrían ser los corticoides. Y es que, en este caso, al tener efecto antiviral per se, no tiene riesgo de prolongar la viremia. you ha habido un metanálisis de la Cochcrane publicado recientemente en el que analizaban 20.000 pacientes que habían recibido plasma convaleciente en diferentes estudios, y se estimaba que el número de, la tasa de reacciones adversas era inferior al uno por ciento, con lo cual parece un fármaco relativamente seguro, una terapia. A día de hoy se han publicado cuatro grandes trials sobre plasma convaleciente, que aquí están ordenados you por orden cronológico. El primero de ellos es un trial que de hecho no está publicado en ninguna revista, sino que está en el repositorio del Meta Archive. Es un trial que se llevó a cabo en los países bajos. Y en este trial llegaron a reclutar a 86 pacientes, la mitad recibieron plasma convaleciente. Y la mediana de días de síntomas era de 10 días, era relativamente prolongada. Y lo importante de ese estudio es que en el momento de la randomización de los pacientes, miraron cuántos tenían anticuerpos, y hasta el 80 por ciento de los pacientes que se incluían en el estudio, you tenían anticuerpos neutralizantes en el momento de la inclusión. Con lo cual, este hecho unido al hecho de que en aquel momento vieron que no había diferencias en mortalidad entre ambas ramas, llevó a los autores a decidir para el estudio precozmente, porque dijeron, pensaron que no tenía sentido quizás continuar con el estudio con este diseño. De hecho, si os fijáis, este es un porcentaje de pacientes que tienen anticuerpos y los títulos de anticuerpos que tenían entre donantes y pacientes. Y si bien en la figura en la zona de en medio es una que aquellos pacientes que se seleccionaron para donar el plasma, tenían títulos algo más altos, vemos que, por ejemplo, entre lo que eran los pacientes en sí y los donantes, no había grandes diferencias en los títulos de anticuerpos. El siguiente trial es este trial publicado en el JAMA, es un trial chino. En este caso reclutaron 103 pacientes, la mitad recibieron plasma. Y veremos, después hablaré un poco de ese subgrupo que define un iniciamiento de neumonía grave, que tiene una saturación por debajo del 93 por ciento o una PAFI menor de 300. La cosa quizá más llamativa de este estudio es que la mediana de días de síntomas en el momento de la randomización de la de 30 días, que parece muchísimo. Y en este estudio tienen una limitante claro, que es que no se medían los anticuerpos neutralizantes en los donantes, aunque sí medían anticuerpos totales. Y no se medían anticuerpos de ningún tipo en los receptores. Este estudio también se detuvo precozmente, pero en este caso por falta de casos en aquel momento en China. Y aquí podemos ver los resultados principales. Si bien en la gráfica de la izquierda vemos que en el global de pacientes no hay una diferencia estadística ni significativa en la mejoría clínica que era la outcome primario de este estudio. Vemos que en este subgrupo de pacientes con neumonía grave, de hecho, los pacientes que recibían plasma convaleciente, tenían mejor tasa de mejoría clínica de 28 días. Y de hecho, una cosa que quizá es llamativa, teniendo en cuenta la larga mediana de días de síntomas hasta la culminación, es que el plasma también se asoció a una negavitazción mayor de la carga viral en la PCR respecto al standard of care. El siguiente trial es el trial de la India, el PLACID trial, que está publicado en el British Medical Journal. En este caso todos los pacientes tenían neumonía grave, con una PAFI de 200 o 300 y una saturación menos de 93. En este estudio sí se analizaron los anticuerpos neutralizantes tanto en donantes como en receptores. Incluyeron hasta 460 pacientes, la mitad recibían plasma. Y uno de los limitantes más claros de este estudio, es que la mediana de anticuerpos en los donantes era muy baja, era de solo 1, 40. Una vez más, días de síntomas prácticamente prolongados, 8 días desde el inicio de los síntomas. Y en este estudio, lo que miraban como outcome primario era la progresión a enfermedad muy grave, definida por una PAFI menos de 100, o la muerte a 28 días. Y en cuanto a los resultados, aquí podemos ver que no hubo diferencias ni en el outcome primario combinado ni en la mortalidad en sí. Pero, una vez más, sí hubo una cierta mejoría de 10 puntos porcentuales en la resolución de la disnea, y también hubo mayor negativización de la viremia en los pacientes que recibían plasma convaleciente. Por otra parte, los autores miraron si había cambios en el soporte ventilatorio, y nos los hubo. Y tampoco hubo cambios en la evolución de los parámetros inflamatorios que veis en esta figura de la derecha. Con lo cual los autores concluyen que, si bien parece claro que el plasma tiene un efecto antiviral, este efecto antiviral no tuvo una relevancia importante en la mortalidad de los pacientes. Y por otra parte, este teórico efecto inmunomodulador tampoco quedó reflejado en este estudio, donde la ferritina, la PCR y estos valores no cambiaban entre una rama de estudio y el otro. Pero esta es una de las grandes limitantes de este estudio, y es que miraban en el plasma convaleciente que se dio a los participantes. Y de hecho, el 30 por ciento de este plasma convaleciente no tenía anticuerpos neutralizantes detectables en ese momento, y la mayoría de los que tenía, de hecho tenía títulos bajos de menores o iguales a 1, 80. Y en cambio, el 83 por ciento de los participantes you tenía anticuerpos neutralizantes en el momento de la inclusión. Y si miras esta figura de aquí abajo, esto es la evolución de los niveles de anticuerpos neutralizantes según los días. Y vemos que entre recibir plasma convaleciente o no hacer nada, o standard of care, de hecho no había diferencias en el número de anticuerpos neutralizantes a estos días de evolución. Y por último, este es el último trial publicado, es un trial que se ha llevado a cabo en Argentina, una vez más, son pacientes con neumonía grave. En este caso, de hecho, sí se infundió siempre el plasma con títulos de anticuerpos elevados, más de 1, 400. Y sí se hizo análisis de anticuerpos en todos los pacientes, reclutaron un número alto de pacientes, 330, en una ratio de 2, 1 a favor del plasma. Una vez más, días y medias de síntomas desde inicio de la clínica, 8 días. Y en este caso, el outcome primario del estado clínico a los 30 días. Y aquí vemos los resultados. Si os fijáis en las figuras, no hubo diferencias en la mejoría clínica entre la rama del plasma y la del standard of care, y tampoco hubo diferencias entre el tiempo estándar de la recuperación o la mortalidad de los pacientes. Y de hecho, uno de los limitantes quizás es que, una vez más, cuando analizaban los pacientes que iban a recibir el plasma, pues más de la mitad de ellos you tenía anticuerpos en el monto de la randomización, si bien los títulos no eran excesivamente elevedaos. Y si ven este caso, los títulos de anticuerpos neutralizantes en el plasma que se infundió eran muy elevados, los títulos totales eran de unos 3200 y los neutralizantes unos 300, pues aún así no hubo diferencias en títulos de anticuerpos a 7 y a 14 días entre los que recibían standard of care o plasma, y hubo una mínima diferencia a dos días. En base a estos resultados de los trials, la verdad es que parece que la indicación del plasma pues no queda clara, no hay muchos datos a su favor. Pero aún así, manejando otros trials quizás aún pueda haber esperanza. Este es un estudio que se llevó a cabo en diversos centros de Estados Unidos. Básicamente analizaban 310 pacientes con coronavirus severo o crítico. Y si os fijáis, en el grupo global, de hecho, no había diferencias significativas, aunque había una tendencia clara a menor mortalidad en la rama del plasma. Pues si os fijáis aquí entre el B y el C, esto es lo más interesante quizás de este estudio, cuando dividían a los pacientes en menos de 72 horas desde inicio de síntomas, o más de 72 horas, las curvas del Kaplan Meier cambiaban radicalmente y, de hecho, en el subgrupo de pacientes que recibía el plasma convaleciente en los primeros tres días, y a que además recibía los anticuerpos, hubo un descenso claro en la mortalidad que, de hecho, era bajísima, del 1,2%. Este es otro trial, de hecho, que es un estudio aleatorizado, doble ciego, pero que aún no está publicado en una revista, que está en el repositorio del medRXiv, y es un enfoque totalmente diferente, muy interesante, son pacientes, años, más de 75 años, o que tienen de 75 a 74 y que además tienen alguna comorbilidad. Son pacientes que de entrada quizás tienen riesgo de ir mal. Entonces el enfoque del estudio es captar los pacientes en forma muy precoz y, de hecho, un criterio para la inclusión es que tengan menos de 48 horas desde el inicio de los síntomas, llegan a reclutar a 160 pacientes y la mitad reciben plasma, y la otra mitad recibe, de hecho, un placebo. Y el outcome que miran en este caso era el empeoramiento severo que era la necesidad de ingresar a un hospital y recibir oxígenoterapia de alto flujo a 15 días. Y los resultados son muy interesantes porque, de hecho, en el grupo de placebos hasta el 31% cumplía este empeoramiento severo a 15 días, y esto era solo el 16% en el grupo de plasma convaleciente, y cuando miraban, de hecho, eso era una reducción de riesgo relativo de casi la mitad, el 52%, y de hecho, los autores calculaban que con esto, tratando a solo siete pacientes con plasma convaleciente se prevenía la evolución de nuestros pacientes a tener un empeoramiento severo. Y además, hacían un subanálisis según los títulos de anticuerpos, si veían que el subgrupo que tenía todos los anticuerpos de mayor de 1 a 3200, de hecho, la relación de riesgo relativo era aún mayor, al 73%, y cuando se administraba este título de anticuerpos, solo con la NNT de 4 se prevenía la evolución de un paciente a tener empeoramiento severo. Con lo cual, esto abre la puerta a una administración precoz y potencialmente incluso ambulatoria. Y por último, quería comentar brevemente este artículo que está publicado en el Blood. Aquí básicamente son 17 pacientes que tienen una linfopenia B y que además tenían una infección por coronavirus prolongada, una mediana de síntomas de 56 días, básicamente eran pacientes con mieloma múltiple, linfomas, o que habían recibido Rituximab. Y en este estudio, prácticamente todos los pacientes tenían mejoría clínica y descenso de la viremia después de la administración del plasma convaleciente lo cual puede ser muy relevante. Así que para concluir sobre el plasma convaleciente, decir que los pros claros es que parece que es una terapia que tiene un claro efecto antiviral, además se puede obtener y congelar el plasma en un banco de plasma, y después se podría digamos obtener para ese paciente de forma rápida. El precio es bastante asequible, y yo creo que además puede ser una terapia especialmente importante en aquellos pacientes que no generarán anticuerpos o que crees que no crean anticuerpos, como son aquellos pacientes con neoplasias linfoides B, que reciben Rituximab, porque tienen una dosis acumulada de corticoides importante. Las contras es que los estudios lo que parecen indicar es que en los pacientes que crees que sí generarán anticuerpos probablemente la indicación del plasma tenga un uso muy limitado en las primeras 48 o máximo 96 horas, y que además necesitas infundir títulos muy altos de anticuerpos para tener una, una evolución favorable. Y el otro contra es que, si bien, las reacciones adversas parecen que son muy poco frecuentes, tanto la sobrecarga de volumen como el TRALI, son complicaciones potencialmente mortales, y esto puede ser una limitación en pacientes que, por otra parte, en ese momento estén clínicamente bien. Y en cuanto a los anticuerpos monoclonales, aquí pongo esta figura que básicamente compara el plasma convaleciente con los anticuerpos monoclonales, como decíamos, el plasma bastante simple. Le sacan sangre a un paciente que ha pasado el coronavirus, lo centrifugas, te quedas con el plasma y esto lo infundes. En cambio, los anticuerpos monoclonales son un poco más complejos porque básicamente necesitas obtener células B de un paciente que ha pasado el coronavirus, o bien, de un ratón que has inmunizado. Una vez que obtienes estas células B, necesitas identificar el gen del receptor de la célula B, y una vez que identificas este gen, amplificarlo, y producir anticuerpos a gran escala que son los que finalmente infundirías al paciente. Y esto tiene la ventaja clara respecto al plasma convaleciente de que es una terapia que es muy específica, es una terapia que en principio es muy segura, seguro, perdón, no tiene riesgo de trasmisión de otras enfermedades, y además tiene la facultad de dirigirse a diversas dianas, como podía ser la zona 1 de la spine, con la 2, o receptor binding domain. A día de hoy, hay diferentes compañías que están trabajando en estos anticuerpos, principalmente Regeneron y Lilly, y no obstante, tiene unos contras que son muy claros. Y el primero es que el coste de producción es muy elevado, además el proceso de producción es muy laborioso y es largo, y probablemente en una situación epidémica donde hay muchos casos, sería difícil conseguir anticuerpos para todo el mundo. Y además, a día de hoy, no hay experiencia prácticamente en humanos, y en animales hay una experiencia que es muy escasa. No obstante, a día de hoy en el Trials [INCOMPRENSIBLE] hay, hay 66 estudios en marcha y veremos los resultados que tenemos. you voy a acabar hablando de otras terapias que de las cuales hay muchas menos evidencia. Prácticamente, en todos son estudios in vitro o especulaciones sobre la actividad, unas son las células mesenquimales, y básicamente estas células mesenquimales se especula que podrían tener efecto en la COVID-19 por tres acciones. Una, que es un potencialmente inmuno-moderadores, antimicrobianos, y también son células que pueden tener un efecto reparador. En cuanto al inmuno-modulador pues se creen de universos péptidos que podrían tener acción sobre las células dendríticas, sobre los macrófogos, aumentan el KED en la fagocitosis, y también claramente parece que tiene un efecto que es antiinflamatorio. Después el efecto antimicrobiano, aunque probablemente sea leve, pero se basa en la secreción de péptidos antimicrobianos que podrían inhibir de alguna forma la replicación viral. Y el efecto reparador básicamente se debe a su acción a nivel mitocondrial y su secreción de factores de crecimiento y de adhesión. Y concretamente a nivel pulmonar pues puede poner un efecto de clearance a nivel alveolar, de disminuir el edema pulmonar, aumenta el compliance, aumenta la oxigenación, y también disminuye la apoptosis a este nivel. Y la verdad es que todas estas facultades pues parecerían especialmente importantes en pacientes que tengan distrés, especialmente en el adulto, y además, podrían prevenir la evolución a fibrosis de estos pacientes, con lo cual podría tener un papel. Pero la verdad es que la experiencia clínica es escasísima, prácticamente hay seis casos reportados con esta terapia, y aún así sí que es verdad que hay muchos trials en marcha, hasta 75 en este momento. Otras terapias potencialmente efectivas serían estos inhibidores de la serin-proteasa, el más conocido es el Camostat, y eso básicamente lo que hace es inhibir esta proteína transmembrana que se asume que es necesaria para la, para la adhesión y la activación de la proteína Spike. La evidencia también clínica es muy escasa, y hay 15 estudios en marcha con estas terapias. La Ivermectina, seguro que habéis oído hablar de esto en la prensa. La Ivermectina es un fármaco que tiene un efecto conocido antiparasitario, y además, tiene un efecto antiviral muy extenso contra diferentes virus. Concretamente en el coronavirus se asume que el efecto se debe a la unión de la ivermectina hasta importina alfa-beta 1, que básicamente es una, un transportador de proteínas a la zona nuclear del virus. Hay experiencia in vitro en células Vero, en las que se demuestra que la Ivermectina producía hasta 5.000 veces la carga de coronavirus a las 48 horas, y una de las potenciales ventajas de la Ivermectina es que es un fármaco que hay una gran disponibilidad a nivel mundial porque se ha utilizado mucho, es un fármaco que se puede administrar oral, con lo cual también podría tener un valor en la administración ambulatoria. Y es un fármaco con mucha experiencia y parece que es un fármaco muy seguro. A día de hoy, hay más de 40 estudios en marcha y veremos los resultados. Y para acabar, otros fármacos sobre los que hay mucha menos evidencia. Vitamina C, básicamente se especula que puede aumentar los niveles de vasopresina, de citocina, disminuye los niveles de citoquinas, y la formación de estas traps de polimorfo nucleares, y todo esto tiene un efecto antiinflamatorio claro. El Leronlimab, este es un anticuerpo que se dirige específicamente contra un receptor de la citoquina 5 y que también podría tener un efecto inmuno-modulador y que aumenta los t-helper y disminuye la inflamación. La Colchicina, que también muy utilizada en diversos ámbitos, y que se especula que su acción se debe básicamente a la inhibición del inflamosoma y a la activación citoquímica. La Melatonina, que también es un fármaco antiinflamatorio debido a su acción sobre la superóxido de dismutasa y la síntesis de óxido nítrico. El Defibrotide, que también hay varios estudios en marcha. O sea, el Defibrotide es un oligonucleótido que tiene efecto antitrombótico y antiinflamatorio. El Eculizumab, que es un anticuerpo anti complemento de C5, y que tiene un efecto también inmuno-modulador e inmuno-protector. La Nitazoxanida, que se especula que su efecto es por inducir Interferón Tipo I, y que de hecho, sería de los pocos de esos fármacos que tienen efecto antiviral claro. Y finalmente, la Talidomida, que también muy utilizada en diversos ámbitos y que inhibe el TNF-alfa, las Natural Killer, y que en general, estimulan la liberación de interleuquinas que pueden tener un efecto antiinflamatorio. Así que you para acabar, unas consideraciones prácticas decir esto. El plasma convaleciente que es en lo que hay más evidencia clínica puede ser útil, pero parece que para eso ha de ser administrado precozmente y con títulos elevados de anticuerpos. Los anticuerpos monoclonales, si bien, son más específicos y seguros que el plasma, su producción es mucho más costosa y a día de hoy no hay una gran evidencia. Y después decir eso, que a día de hoy, existen multitud de terapias en investigación, pero que hasta el momento los datos clínicos que tenemos son muy escasos. Eso es todo. Muchas gracias, y encantado. [MÚSICA]
