Pesantez, R5 del Servicio de OncologÃa Médica. Asà que cuando quieras, David. Muchas gracias, Laura. Les comparto pantalla. ¿Se escucha bien? SÃ. Perfecto. Buen dÃa con todos. En los próximos 30, 35 minutos les explicaré un caso que creemos que es muy interesante y sobre todo dará muchos puntos a discutir y comentar. Hoy tenemos varios invitados de GastroenterologÃa también de InmunologÃa, que nos ayudarán mucho a discutir este caso. Este es el "outline" del caso. Empezaré por la descripción del caso, hablaremos del diagnóstico de sÃndrome de Lynch donde la doctora de gastroenterologÃa nos hablará al final con unas diapositivas un poco sobre esto, hablaremos de inmunoterapia en pacientes inestables o con déficit del "Mismatch Repair", hablaremos de resistencia a la inmunoterapia y unas conclusiones finales. Empezamos con la descripción del caso. Esta es una paciente joven de 46 años que es de Barcelona, no tiene ningún hábito de alcohol ni tabaco, tampoco de drogas, no tiene un factor de riesgo laboral. Trabajaba como un chef en un restaurante. Hasta el momento no tenÃa ninguna historia médica relevante, tampoco usaba ninguna medicación habitual. Y a nivel de antecedentes familiares, lo único que se identificó es que su abuelo falleció por un cáncer de esófago. No sabemos la edad exacta del abuelo, pero más o menos se asume que fue luego de los 60 años. Por tanto, esta paciente a priori no tiene ningún factor de riesgo identificable para desarrollar un tumor. La historia de esta paciente empieza en febrero del 2017, cuando consulta a urgencias por un dolor abdominal bastante intenso. Se realiza un tacto abdominal que muestra un engrosamiento en el sigma, pero bastante inespecÃfico, incluso habÃa algunas burbujas de aire libre. Se orienta en este momento como una sigmoiditis, probablemente inflamatoria. La paciente ingresa y empieza tratamiento con antibióticos, sueroterapia, dieta famis y tarda un par de meses en mejorar la clÃnica y dos meses luego se hace una colonoscopia, que en esta colonoscopia se veÃa un stop a nivel del colon sigmoides que es lo que se biopsia. Tenemos los primeros datos de patologÃa con esta biopsia, es un cáncer colorrectal, se determina RAS y BRAF que fueron "wild type" y se determina las proteÃnas del "Mismatch Repair" donde habÃa positividad nuclear. Esto quiere decir que la paciente es estable, no habÃa alteración de las proteÃnas. Se completa el estudio con un Colono-SCAN y una resonancia hepática porque en el Colono-SCAN se vio esta lesión hepática y la resonancia hepática mostró cuatro metástasis hepáticas; la más grande de dos centÃmetros, aquà solo se ven dos, pero habÃa dos más pequeñas. Y un PET-SCAN que descartó afectación en otros niveles. Se orientó como una paciente con un cáncer de colon estadÃo IV por afectación hepática y serÃa de las pacientes que están clasificadas dentro del buen pronóstico. Es una paciente con un excelente PS y con poca carga de enfermedad. Una LDH y una PCR [inaudible] que estaban normales. La secuencia de tratamiento empezó en mayo de 2017. El primer tratamiento que se eligió en esa paciente fue cirugÃa; se realizó una sigmoidectomÃa laparoscópica. La AP fue de un pT3N1c, sabÃamos ya que tenÃa metástasis hepáticas. Se realizó un ONCOMINE 22 en mayo del 2017, única alteración encontrada mutación en P53. Con esto empezó tratamiento sistémico de primera lÃnea para pacientes RAS "wild type" FOLFOX Cetuximab, que realizó entre junio y septiembre del 2017. Hizo una respuesta parcial. Las lesiones hepáticas se redujeron; en este momento, la paciente prácticamente no tenÃa enfermedad. Luego de esto se decidió un tratamiento radical que podrÃa ser cirugÃa o radiofrecuencia. Se decidió radiofrecuencia por problemas técnicos del momento de la cirugÃa. Realizó esto en octubre del 2017 y en principio la paciente quedaba libre de enfermedad. Sin embargo, cinco meses después, en marzo del 2018, presenta una recaÃda a nivel hepático, esta vez con múltiples lesiones. Aquà he puesto solo algunas, pero tenÃa más de diez y empieza una segunda lÃnea de tratamiento sistémico entre marzo y agosto del 2018 con esquema FOLFIRI y re tratamiento con Cetuximab. En curso de tratamiento de segunda lÃnea, más o menos, se realizan dos determinaciones: una, la determinación de microsatélites por PCR. Estos son los microsatélites que se determinaron que son más o menos los establecidos y el resultado es que es una paciente estable; no tiene alteración en los microsatélites. Y se realiza un panel genético de TruSight, esto en abril del 2018, que en este momento se encuentra una mutación patogénica en MSH6, una mutación cambio de arginina por isoleucina que provocaba un codon STOP en el 1.341. Este es el informe de nuestro hospital que básicamente considera que aunque esta mutación no es habitual, la considera como responsable del cáncer colorrectal de esta paciente. Llegado este punto yo me hice estas preguntas: si realmente esta mutación es patogénica y si es que es patogénica, si altera o no la proteÃna y sobre todo si tiene una implicación clÃnica y una implicación terapéutica. Es aquà donde hablaremos un poco sobre el sÃndrome de Lynch, que al final lo volveremos a reforzar. Esta es la base de datos del cBioPortal con datos del TCGA. Si buscamos por gen MSH6 aproximadamente un siete por ciento de alteraciones en esta base de datos, la mayorÃa de ellas, que son las que veis en negro, generan una proteÃna truncada, luego hay algunas "missense". Este es el gen de MSH6 y son los sitios, los "hotspot" donde se producen las alteraciones. Este gen tiene 1.360 aminoácidos y la nuestra está en 1.340, casi al final del gen. En la base de datos del TCGA no hay ningún paciente que tuvo la alteración que tuvo nuestra paciente. Sin embargo, si buscamos en bases de datos validadas como el [inaudible], esta es una mutación que está catalogada como patogénica y hay evidencia suficiente para catalogarla como patogénica, sobre todo por el codon de STOP que produce al final de la proteÃna y en principio la truncarÃa. Hay múltiples "submitters" que están de acuerdo con ello y no hay conflictos en esta decisión. Luego aquà al final, si queréis verlo, salen los sÃndromes, sÃndrome de Lynch y cáncer de endometrio. La proteÃna si está truncada o no, esta diapositiva yo creo que lo puede explicar bien. Si os fijáis aquà en MSH6, el final de la proteÃna, entre el 1.302 y el 1.360, son sitios muy importantes; ATP binding y los sitios de interacción con los otros genes reparadores, digamos. O sea que en principio una alteración a este nivel sà que producirÃa una proteÃna alterada, quizá no al 100 por ciento alterada, pero sà que la alterarÃa. ¿Qué hacen estas proteÃnas? Los genes del "Mismatch Repair", básicamente los más conocidos, MSH2, MSH6, MLH1 y PMS2. Estos son genes que trabajan en heterodÃmeros. MSH2 con MSH6 son heterodÃmeros que, básicamente lo que hacen, corrigen errores en los "mismatch". Cuando hay un apareamiento erróneo de las bases, las reconocen, cortan este pedazo, vuelven a resintetizar, lo unen y el ADN es reparado, digamos. Sin embargo, cuando hay una alteración en una de estas proteÃnas o en el complejo, este proceso normal no se puede dar y se generan múltiples mutaciones a lo largo del DNA. Esto genera lo que se conoce como "sÃndrome de Lynch", que es la causa más frecuente de cáncer colorrectal. Ocurre en el cuatro por ciento de estos pacientes. Es una enfermedad autosómica dominante que tiene una penetrancia muy elevada y se produce por la alteración de uno de los genes del "mismatch" que los tenéis aquà nombrados. Y un punto muy importante a destacar es que la mayorÃa de tumores que tienen un defecto en los genes del "mismatch" tienen inestabilidad de micro satélites. Como sabéis, los microsatélites son secuencias de ADN que están repetidos a lo largo del genoma, sobre todo en las regiones intrónicas y que lo tenemos todos, a veces máximo hasta 50. Cuando se producen alteraciones del "mismatch" los microsatélites son inestables y se producen muchas alteraciones. Pero no todos los pacientes que tienen mutaciones en los genes del "mismatch" son inestables; sà que la mayorÃa lo son, pero no todos y esto es un punto a destacar. Y esta diapositiva me sirve para demostrar esto. Aunque esto es un estudio hecho en pólipos, si os fijáis en los tipos de mutaciones según la que tengas, el hecho de ser inestable aumenta. Si eres MLH1, casi 90, 100 por ciento, digamos, igual MSH2, pero mutaciones en MSH6 generan mucho menos inestabilidad de microsatélites que las demás. Puntos claves del sÃndrome de Lynch es que se produce en pacientes jóvenes como nuestra paciente, 45 años, no los 65 o más, que es la media de cáncer de colon habitual. Son tumores en el colon proximal que nuestra paciente no tenÃa, ella tenÃa en el sigma. Son tumores sincrónicos o metacrónicos que nuestra paciente tampoco tenÃa. Son tumores mal diferenciados o mucinosos que nuestra paciente tampoco tenÃa. Se caracterizan por tener abundante infiltración linfocitaria, esto no lo sabemos porque no se determinó en ningún momento de la enfermedad, y se asocia a otros tipos de cáncer como cáncer de endometrio, que tampoco lo tenemos. Esta es una diapositiva que creo que es muy interesante mirarla porque te dice la probabilidad que tienes a lo largo de tu vida de desarrollar un cáncer de colon, de endometrio o ovario o los demás. Si tienes un sÃndrome de Lynch, fijaros que esporádicamente cinco por ciento de probabilidades de hacer un cáncer de colon a lo largo de tu vida versus un 80 por ciento si tienes un sÃndrome de Lynch. Y esto es muy relevante también para el endometrio, 60 por ciento. Este es el protocolo de "screening" recomendado para los pacientes hoy en dÃa. Todo paciente con cáncer de colon se determina a las proteÃnas del "mismastch", por inmunohistoquÃmica. Si esta inmunohistoquÃmica es anormal para MSH2, MSH6, MLH1 o PMS2, el test genético está indicado. Si la única que está alterada es MLH1, siempre hay que estudiar la mutación de BRAF porque eso se asocia mucho a maquilación del promotor de MLH1 y esto serÃa un cáncer de colon esporádico. Y luego, el otro punto para indicar un test genético es basado en riesgos familiares. Luego, sà que está aprobado tanto a nivel local, a nivel catalán y también en las guÃas del NCCN, aceptes genético a todo paciente que tenga un cáncer de colon y que tenga menos de 50 años. Esta diapositiva la hemos visto en varias presentaciones. Son las escalas de accionalidad del [inaudible] que si aquà se busca por mutación de MSH6 no nos da ninguna alteración, básicamente, porque no hay una terapia dirigida como tal para MSH6, aunque sà hay un tratamiento asociado que es la inmunoterapia, como ya lo veremos. Esto es básicamente para mutaciones que tienen un "target therapy". He explicado un poco esto, que el rol de la inmunoterapia en este tipo de pacientes, al haber una alteración en la corrección de errores que se producen en las bases por alteración de estas proteÃnas, se generan múltiples errores. Estos múltiples errores liberan múltiples antÃgenos o neoantÃgenos que son reconocidos por nuestro sistema inmune. Nuestro sistema inmune infiltrará mucho esta zona y como mecanismo de defensa hay más expresión de PD1, de PDL1, de CTLA 4. Este tipo de tumores tienen más de 20 veces mutaciones con respecto a los que no tienen alteración de la proteÃna o los que son estables. Este serÃa el racional para usar inmunoterapia en este tipo de tumores. La gran diferencia que existe entre pacientes con déficit del "Mismatch Repair" con cáncer de colon, el número de mutaciones por tumor respecto a otro tipo de tumores es muy llamativo. Este es el estudio clásico inicial publicado en 2015 en New England que probó inmunoterapia no de primera lÃnea, sino de segunda en pacientes que tenÃan déficit del "Mismatch Repair". Aquà les he puesto la gráfica de los pacientes con cáncer de colon, donde a simple vista ya se ve unas curvas muy significativas, tanto a nivel de progresión "Free Survival" como de "Overall Survival". Más o menos 36 meses después seguÃa viendo este beneficio. Sin embargo, la " [inaudible] response rate" de estos pacientes apenas está al 40 por ciento, lo que quiere decir que ahà la gran mayorÃa de pacientes no responde a este tratamiento. Luego, este es el estudio ya en primera lÃnea que comparo Pembrolizumab con quimioterapia también en pacientes inestables con cáncer colorrectal avanzado y se ve una diferencia también estadÃsticamente significativa a favor de Pembrolizumab. Esto también es curioso que hasta los seis, siete, ocho meses las curvas están un poco entrecruzadas. Esto ha dado la aprobación por FDA tanto en primera lÃnea como también en segunda lÃnea, no solo de Pembro, sino también en segunda lÃnea, de Nivolumab y de la combinación de ipilimumab - Nivolumab. Con este racional, luego que sabÃamos que nuestra paciente tenÃa ya una alteración en uno de los genes del "Mismatch" y que habÃa progresado a una segunda lÃnea con quimioterapia estándar, la paciente empezó tercera lÃnea. Tercera lÃnea dentro de un ensayo que tenÃamos en la unidad, el Tesaro GARNET y este es un anti PD-1, básicamente, sin ninguna peculiaridad que comentar. La paciente empezó tercera lÃnea dentro de este ensayo y fijaros que solo realiza tratamiento entre marzo y mayo del 2019. La primera valoración de la enfermedad de esta paciente fue progresión de la enfermedad. ¿Y qué progresión? Esta progresión: una masa de 16 centÃmetros en la pelvis. Básicamente, parecÃa que dependÃa del ovario izquierdo, incluso se pensaba que era un tumor de ovario. La paciente tuvo un incremento de las lesiones a nivel global y un porcentaje del 131 por ciento, lo que conocemos como una hiperprogresión. Luego les he puesto esta gráfica, que es también interesante, de cómo evolucionó la PCR, la LDH y el CEA, que son marcadores de cáncer de colon, como sabéis, antes del tratamiento y después del tratamiento. Fijaros que antes de empezar la inmunoterapia, la PCR y la LDH eran normales, luego se elevaron, y el CEA, se elevó de una forma muy significativa de 46 a casi 1.000. Le calculamos el LIPI, también, previo a iniciar la inmunoterapia y nos salÃa dentro de los valores de normalidad. Llegado a este punto surgen varias dudas ¿Por qué pasó esto en esta paciente? Claramente, no es ni la primera ni la última paciente que hiperprogresa, pero al menos tenÃa números para haber respondido. También se realizó, en este punto, un GUARDANT a la paciente donde se encontraron, curiosamente, mutación de KRAS, sabÃamos inicialmente que era un KRAS "wild type"; luego APC P 53, que es la misma que la inicial y una amplificación de EGFR, que a nivel terapéutico no tenÃa ninguna implicación. Se determinó la inestabilidad de microsatélites y no se detectó en el GUARDANT. Luego de haber progresado y haber hecho esta masa, se decidió intervenir esta masa, ya os comento, porque habÃa sospecha de que fuese un tumor de ovario y se realizó histerectomÃa y anexectomÃa izquierda y la AP fue metástasis de un cáncer de colon. Luego de recuperarse de la cirugÃa, la paciente empezó una cuarta lÃnea con quimioterapia y antiangiogénico que realizó entre septiembre del 19 y marzo de 2020. Hizo una respuesta parcial de las lesiones hepáticas; Sin embargo, al cabo de poco tiempo, la paciente volvió a progresar a nivel hepático y en ese punto la paciente empezó una quinta lÃnea de tratamiento sistémico con un ensayo clÃnico que es el MASTERKEY, que esto es la combinación de Pembrolizumab con [inaudible]. Ese también es un punto que podrÃamos comentar al final. Realizó, también, muy poco tiempo, tres meses de tratamiento; logró, como máximo, un "stable disease" y la paciente volvió a progresar de una forma bastante importante, sobre todo empeoramiento de las lesiones hepáticas. En este punto habÃa aparecido carcinomatosis peritoneal, unos micronódulos pulmonares y ganglios abdominales también. Luego de la progresión, esta paciente al final de octubre ingresó por lo que veis aquÃ, una oclusión intestinal. Estuvo ingresada durante un par de meses y la paciente falleció en el mes de diciembre. Llegado a este punto, a comentar básicamente algunos algunos puntos sobre mecanismos de resistencia de la inmunoterapia, comentaré algunos, este me parece muy interesante, que cuando hay alteraciones en el complejo mayor de histocompatibilidad 1 o mutaciones de la Beta 2 Microglobulina, esto altera la presentación antigénica y es un mecanismo de resistencia muy importante. Esta diapositiva también refleja que alteraciones de la vÃa del JACK STAT o del TGF-Beta también son inmunosupresoras y se asocian a la resistencia. El aumento de Fox3p, que aumenta los linfocitos T regs, digamos, que son inmunosupresores también. Luego hay dos, básicamente, resistencias primarias o adquiridas. Y esta gráfica refleja muy bien los tipos de poblaciones que hay: pacientes que son resistentes de entrada, el tumor es resistente, no hay sistema inmune que esté activo. Luego, pacientes que son resistentes a la inmunoterapia, pero su sistema inmune de alguna forma está activo, pero no puede funcionar, sea por el microambiente o por cualquier factor que lo impida. Un tercer grupo que son pacientes que son sensibles de entrada, pero habÃa una clona resistente que luego es la predominante y es la que genera la resistencia. Y luego la figura "D" que es la resistencia adquirida como tal. Son pacientes que inicialmente son sensibles, pero luego se adquiere un mecanismo de resistencia y es la que termina predominando. Recordar también que hay la clasificación de los consenso molecular del cáncer de colon, que hay cuatro subtipos, nuestra paciente estarÃa en el subtipo uno, que son los inestables; son pacientes que luego de la recaÃda tienen un mal pronóstico y comentar que el tipo cuatro son los más resistentes. Es importante comentar que se necesita algún tipo de biomarcador para saber qué paciente responderá y qué paciente no responderá. Yo, básicamente, voy a hablar de una firma génica, que es la firma génica del GEP la "Gene Expression Profile", que es una firma de inflamación inmune que tiene 18 genes que se analizan, genes que están relacionados con la presentación antigénica, con la expresión de citoquinas. Si os fijáis, hay genes de HLA, genes inmunes ED8, PD1, PDL2; hay genes como IDO, como TIGIT y en este estudio se relaciona esta firma de expresión génica con el TMB y analizan la respuesta a Pembrolizumab en más de 20 tipos de tumores. Está publicado en el JCO hace no mucho. Aquà el GEP se clasifica que es en alto o bajo, básicamente. Los pacientes que tienen un score del GEP alto, no parecen tener mejor respuesta a la inmunoterapia como podéis ver en la gráfica. Aquà en el GEP map se reconoce claramente dos grupos: el grupo que está en rojo, que serÃa el alto y luego el grupo en azul que serÃa el "low". Y las rayitas en negro son los pacientes que han respondido, que como veis, se ubican, con mucho, en la parte alta, en la parte "high" del GEP. Estas gráficas son de PFS. Me gustarÃa que mirarais la final que es donde asocia el TMB con el GEP y como podéis ver, en azul, que es cuando tienes un TMB "high" y un GEP "high", la PFS es superior en todos los tumores. Aquà es una corte de [inaudible] y otra corte de melanoma. Cuando tienes las dos "low", que es lo que está en verde, la supervivencia es mucho peor. Nuestra paciente está en esta parte, como veis la flecha, de la "GEP Signature", está en esta flecha. Aquà os he puesto en grande los genes que están alterados en esta paciente. Para ser "high", para hacernos una idea, tendrÃa que estar más o menos tirando a rojo todos los colores, que no es lo que pasa en nuestra paciente. Nuestra paciente en la firma de GEP es "low". O el TMB de esta paciente, que es un punto que también comentaremos, no lo tenemos disponible. Podemos intuir quizá, pero no tenemos disponible. Por alguna razón no se realizó. Y luego, esta es una "Inhouse Signature", del doctor Maurell, que reúne una serie de genes que han sido previamente preseleccionados y trata de diferenciar en tres grupos a los pacientes. Un primer grupo que es el cluster_1 que son más inflamatorios. Aquà hay genes de expresión antigénica: CD8, PDL1, genes de HLA, son tumores también que tiene genes de MT. Luego hay un segundo grupo que son tumores que más predomina la autofagia, son también hipóxicos y un tercer grupo que estos son tumores un poco más frÃos. También hay genes glipolÃticos, hay consumo de lactato por la célula tumoral y en teorÃa de estos tres, por decir algo, el que más tendrÃa que responder a inmunoterapia es el grupo uno, el cluster_1. ¿Dónde estaba nuestra paciente? Nuestra paciente estaba en el cluster_1, en los que son un poco más inflamatorios. Sin embargo, aunque estaba en el cluster_1, tenÃa algunas peculiaridades, por ejemplo, que no es tÃpico de este cluster: PD1 y CD8, lo que serÃa también presentación antigénica, no tenÃa esta paciente; tenÃa un PD1 bajo, un CD8 bajo y esto de alguna forma justificarÃa que aunque esté en este grupo, quizá no era la paciente ideal para responder a inmunoterapia. Luego, para resumir rápidamente, factores relacionados con nuestra paciente: tenemos una paciente joven con un diagnóstico y un cáncer de colon metastásico, sin factores de riesgo, tampoco tenemos historia familiar, que tiene un test genético positivo para una mutación patogénica en lÃnea germinal. Y luego tenemos factores relacionados con el tumor: una inmunohistoquÃmica y una PCR MSI que son negativas, no tenemos TMB, no ha respondido a dos esquemas de inmunoterapia y analizando las firmas génicas que hemos mirado en este caso tiene un GEP "low" y un "Inhouse Signature" que clasifica en el Cluster_1. Esto un poco para hacer un resumen de lo que ha pasado. Si hacemos un análisis retrospectivo, ¿qué hubieras hecho? ¿Le hubieras puesto o no inmunoterapia? Alguna cosa que podamos analizar con estos datos. Y casi para terminar, este es el árbol genético de nuestra paciente que al conocer el caso se estudió evidentemente a la familia. Esta es nuestra paciente que tuvo el cáncer de colon a los 46 años. Es una paciente que tenÃa dos hermanos de 49 y 47. Se estudiaron los dos y ninguno de los dos era portador de la mutación. Se analizó a su padre, de 78 años, que tampoco tenÃa la mutación. Por tanto, la mutación debe haber venido de su madre. Su madre estaba muerta y habÃa fallecido por un cáncer colorrectal a los 71 años. Y su madre se habÃa casado en algún momento con otra persona y tuvieron un hijo. Se analizó también a este hijo y tiene una mutación patogénica en MSH6, la misma mutación que tenÃa nuestra paciente. No tiene cáncer todavÃa. Esperemos que no lo tenga, pero está en seguimiento. Y sus hijos también entrarán en protocolo de "screening" cuando tengan la edad recomendada. Y aquà también consta el cáncer de esófago del abuelo, que no sabemos más o menos la edad, pero probablemente no tiene relación. Para acabar, simplemente, querÃa comentar que tener un conocimiento molecular certero, sin duda, ayuda a guiar el tratamiento de los pacientes; que la inmunooncologÃa en cáncer de colon rectal, aunque parece sencillo, como en los casos de pacientes con déficit del "mismatch" o con MSI es muy compleja, por tanto necesitamos biomarcadores para mejorar los resultados al tratamiento con "inmune checkpoint inhibitors". Yo creo que deberÃa ser una combinación de datos clÃnicos y datos moleculares. Y la última, más que conclusión serÃa pregunta: conociendo todo lo que hemos comentado, ¿cuáles creen que son las causas para que haya habido un fracaso terapéutico?, y ¿cómo podemos mejorar esto de alguna forma para que no vuelva a pasar en otro tipo de pacientes? Y si les parece bien, podemos comentar y discutir un poco. No sé si Leticia querÃa ampliar algunas diapositivas. SÃ, es verdad, perdón. SÃ, si queréis comparto pantalla. ¿Puedes dejar de compartir tú David, porfa? SÃ, ahora. A ver. HabÃa preparado, primero unas "diapos" que pasaré súper rápido del diagnóstico del sÃndrome de Lynch, porque la verdad es que David lo ha explicado fenomenal, con lo cual, iré muy rápido. Después les explicaré por qué hacemos estudio genético en personas menores, simplemente, por edad, menor de 50 años como en este caso. Y después, un poco, cuál es nuestra opinión de si realmente jugó un papel el sÃndrome de Lynch, o no, en este caso. ¿Sigues compartiendo, David, la pantalla? Vemos la pantalla de David solo. SÃ, sÃ. Espérate, a ver, porque a mà me sale que ya no. Si yo comparto, ¿te quito? A ver. Voy a probar. SÃ, seguro que sÃ. SÃ, porque no puedo. Vale. Exacto. Ahà está. ¿Veis mi pantalla? TodavÃa no. Voy a volver a compartir. Ahora sÃ, ¿no? SÃ. En primer lugar, gracias por la invitación. Desde la ClÃnica de Alto Riesgo de Cáncer Digestivo, les queremos dar las gracias por invitarnos. Este es un caso también para nosotros muy curioso y de hecho es uno de los muy poquitos casos que tenemos de discordancia de estudio genético e inmuno, como lo veréis ahora, que les enseñaré un poquito nuestros datos en este sentido para que veáis que esto es muy poco frecuente. En general, la clasificación clÃnica del cáncer colorrectal, como todos vosotros sabéis, la mayorÃa de ellos son esporádicos el 70 por ciento, un 25 por ciento familiar y hasta un 5 por ciento son en contexto de algún sÃndrome hereditario por alguna mutación germinal y de estos el sÃndrome de Lynch es el estrella, el más frecuente que representa hasta el 3 por ciento de los casos y se debe a mutaciones germinales en los genes reparadores del ADN, principalmente MSH2 y MLH1, pero también de forma menos frecuente MSH6 y PMS2. Tiene un patrón autosómico dominante y el fenotipo clÃnico clásico es de predisposición al cáncer en una familia que haya mucho cáncer y sobre todo a edades precoces, pero esto no siempre es asÃ. Y esto es importante tenerlo en mente. El riesgo, como ya lo comentó David, es principalmente de cáncer de colon de alrededor de un 60 por ciento a lo largo de la vida y de cáncer de endometrio de entre 40 y 50 por ciento también. Esto si no se toman medidas preventivas. Y después hay otros tumores que son mucho menos frecuentes: estómago, vÃas urinarias, páncreas, intestino delgado, entre otros. Y un fenotipo tumoral, caracterÃstico pero no patognomónico, que es el de infiltración linfocitaria, diferenciación mucinosa, reacción Crohn-like. Sin embargo, el diagnóstico de confirmación requiere obviamente la identificación de la mutación germinal y la verdad es que si no existe una alta sospecha o personas motivadas y que conozcan el sÃndrome de Lynch, lo que nos encontramos es que la mayorÃa de las veces estos diagnósticos pasan desapercibidos y por tanto no se puede llevar a cabo la aplicación de medidas preventivas en los portadores, lo cual conlleva una mayor mortalidad asociada. Y como veis aquÃ, el sÃndrome de Lynch no es tan infrecuente. La frecuencia estimada es de un portador por cada 200, 300 personas en población general. En base a esto, ¿en qué pacientes nosotros tenemos que hacer un estudio genético? ¿En qué pacientes tenemos que descartar un sÃndrome de Lynch? Tenemos la suerte, por asà decirlo, de contar con unas caracterÃsticas somáticas que reflejan la alteración del sistema de reparación del ADN, que es la inestabilidad de microsatélites y la pérdida de expresión de las proteÃnas de los genes del sistema de reparación que actúan, además de marcadores de deficiencia del sistema de reparación, como marcadores diagnósticos, de tal forma que si nosotros encontramos alguna de estas dos caracterÃsticas, entonces hemos de proceder a hacer el estudio germinal. Esta alteración del sistema de reparación, especÃficamente en el sÃndrome de Lynch, es porque el individuo nace con alteración de uno de los dos alelos del gen, afectación germinal, y a lo largo de la vida hay un "second hit" a nivel somático y esto lleva a la deficiencia del sistema de reparación del ADN con el acúmulo de errores y mutaciones, como explicó David, que finalmente conlleva a un cáncer de colon o de endometrio, principalmente. Pero, lo más probable es que esta deficiencia no sea por un sÃndrome de Lynch, sino lo más probable es que sea a nivel esporádico en el cual a nivel germinal no hay nada y se producen dos alteraciones somáticas que llevan a la inactivación del sistema de reparación del ADN, ya sea por metilación del promotor de MLH1 o por una mutación bialélica somática. ¿En qué paciente se debe hacer un estudio molecular de cara a diagnosticar un sÃndrome de Lynch con fines terapéuticos o pronósticos? A lo largo del tiempo el sÃndrome de Lynch ha tenido diferentes criterios clÃnicos. Desde que empezó, primero estaban los criterios de Amsterdam I y II, que eran criterios muy especÃficos pero muy poco sensibles, con lo cual se dejaron de utilizar. Después vinieron, los criterios, en 2009, de Bethesda, que eran mucho más sensibles, pero la verdad es que eran bastante engorrosos y ni nos acordábamos bien de ellos, eran poco prácticos. Después, en 2009, vinieron las recomendaciones de Jerusalén, que eran: en todo cáncer de colon menor de 70 años hay que hacer análisis del sistema de reparación. Sin embargo, ninguno de estos criterios clÃnicos son del todo satisfactorios y por eso, a dÃa de hoy, lo que se utiliza es la estrategia universal. Es decir, se recomienda hacer análisis molecular para descartar alteración del sistema de reparación en todo cáncer de colon de cara a diagnosticar o descartar un sÃndrome de Lynch. Es la estrategia con mayor rentabilidad y coste efectiva y esto se basa en que muchas veces, no en el servicio de oncologÃa, pero muchas veces en otros ámbitos, la historia familiar no es bien recogida. También es verdad que con frecuencia la penetrancia es incompleta y entonces hay poca historia familiar o las familias cada vez son menos informativas porque son más pequeñitas. Y, como les decÃa, lo más frecuente es que el cáncer sea a edades precoces, pero hasta el 15 por ciento de los cánceres de colon se diagnostican después de los 70 años en contexto el sÃndrome de Lynch. O sea que no siempre es cáncer joven. Por eso ahora, de cara a diagnosticar un sÃndrome de Lynch, está indicado hacer el estudio del sistema de reparación en todos los cánceres. AsÃ, a dÃa de hoy, esta es la aproximación que recomendamos. En cualquier cáncer de colon o cáncer de endometrio se hace el análisis del sistema de reparación con fines diagnósticos, pronósticos y predictivos. Si hay una pérdida de alteración, de expresión de MLH1, lo primero que hemos de descartar es que no sea esporádico, que es lo más frecuente, con análisis de la metilación de MLH1 o identificando mutaciones en BRAF. Si esto no es asÃ, sà que hemos de sospechar que sea un Lynch, o bien si es una pérdida de expresión de las otras tres proteÃnas. Entonces vamos a hacer el estudio genético, que si identificamos la mutación ya tenemos el diagnóstico y si no, ahora, lo que se ha aprobado es hacer la secuenciación a nivel tumoral, para si identificamos dos "hits", entonces realmente estamos ante un tumor esporádico y este no tiene ningún componente genético germinal. Y si no tenemos ningún "hit" o un "hit", nos quedamos un poco igual; no podemos descartar que estemos ante un sÃndrome de Lynch y las recomendaciones de seguimiento son en base a la carga familiar. La importancia de diagnosticar el sÃndrome de Lynch es porque es un paradigma de la prevención. Está bien establecido que bajo vigilancia hay una marcada reducción en la incidencia de cáncer y la mortalidad global, de tal forma que nuestro objetivo es reducir esta incidencia y mortalidad por medio de colonoscopias cada dos años. Ahora las hacemos empezando a los 20, 25 años, para MLH1 y MSH2, y un poco más tarde en los otros dos genes que son "menos agresivos". En endometrio también está indicado hacer prevención. Aquà no tenemos una herramienta tan eficaz como la colonoscopia y por eso lo que se recomienda es una histerectomÃa y ooforectomÃa bilateral a los 40, 45 años o completada la historia reproductiva. Y mientras tanto, vamos tirando, por asà decirlo, de ecos transvaginales más menos biopsia endometrial. En el estómago lo que está universalmente aceptado es la identificación, determinación y erradicación del Helicobacter y en algunos centros, como el nuestro, hacemos también gastroscopias periódicas cada tres años, pero esto no ha demostrado, a dÃa de hoy, que sea eficaz ni coste efectivo. De los otros órganos no hay ninguna evidencia y no está recomendado, excepto que exista una importante agregación familiar de algún órgano en particular. Como les enseñó David, este es el caso entonces de nuestra paciente, que si realmente habÃamos hecho lo del estudio de las cuatro proteÃnas y era estable, o sea, estaban presentes, ¿por qué hicimos el estudio genético? Pues lo hicimos porque la paciente tenÃa menos de 50 años y se sabe, o se presupone, que las personas menores de 50 años con cáncer de colon tienen más probabilidad o nos suena más el hecho de que pueda tener un componente genético germinal, y aquà debemos de ser más exquisitos, por asà decirlo, buscando este componente germinal. Esto basado en tres puntos. Uno. Que no todo es Lynch. De hecho es bien sabido que, por ejemplo, mutaciones en MYH dialélicas, pueden dar un fenotipo de cáncer joven menor de 50 sin poliposis; que en pacientes con cáncer de colon joven muchas veces no se cumplen criterios clÃnicos de otros sÃndromes que nos hagan pensar en esto y porque hay un porcentaje, bajito pero existe, de tumores que son estables o que la inmuno es normal y a pesar de esto, tienen un sÃndrome de Lynch como puede ser el caso de nuestra paciente, de Yolanda. Y es por esto que, a dÃa de hoy, el consenso catalán tiene como criterio hacer estudio con panel a todo paciente con cáncer de colon menor de 50 años, independientemente del resultado del análisis del sistema de reparación del ADN. Y les voy a enseñar un poco los datos que apoyan esto. Por ejemplo, este estudio del JAMA del 2017 y su estudio genético germinal en 450 personas menores de 50 años, en las cuales en este caso sà que se diagnosticaron 8 por ciento de los 450 con sÃndrome de Lynch, en este caso todos eran inestables, pero por ejemplo, un 1 por ciento eran pacientes con mutación MUTYH, dos estables, dos inestables y por supuesto, siempre pillas algunos genes oportunistas como BRCA1 o BRCA2 si haces estudio genético asà más ampliado. Este otro estudio de Gastroenterology, de hace un par de años, también 430 pacientes menores de 50 años a los que se les hizo el estudio germinal y aquÃ, por ejemplo, de los 430 se diagnosticaron 13 por ciento con sÃndrome de Lynch, 4 casos con sistema de reparación a nivel tumoral intacto. También 2 por ciento con mutaciones en MYH no necesariamente asociado a poliposis y también otros oportunistas como BRCA1. Y aquà también es importante destacar que muchos de los pacientes no cumplÃan ni historia familiar ni criterios clÃnicos de otros sÃndromes que nos hicieran sospechar. Y esto es lo que avala el hecho de hacer paneles menores de 50. EspecÃficamente, en nuestro centro nosotros hemos analizado desde que empezamos a hacer estudio genético en 2006 hasta finales del 2019 y principios del 2020, analizamos los 253 pacientes menores de 50 años a los que les habÃamos hecho estudio genético, encontramos alteración genética germinal en 17 por ciento, de los cuales el 15 por ciento eran sÃndrome de Lynch, 3, es decir, un 8 por ciento con inmuno normal; 2 por ciento eran MYH, no todos con poliposis y un paciente era un BRCA2. Tomando en cuenta todos los que participamos en el Consenso Catalán, analizamos aquellos individuos que se les habÃa hecho estudio genético por ser menor de 50 años, independientemente de que la inmuno estuviera conservada o que no tuviéramos inmuno, y en esta tabla de aquà al final se incluyeron 151 pacientes, de los cuales en tres se encontraron MYH sin poliposis, un BCRA2, un P53 y dos MSH2 de los que no contábamos con la inmuno. Estos son dos ejemplos de los dos MYH, estos que se encontraron en este contexto. Esta es una mujer que tuvo un cáncer de colon a los 43 años, que tenÃa una MYH homocigosis y que no tenÃa historia familiar y tenÃa una inmuno normal, con lo cual no le hubiéramos hecho el estudio genético si solo nos basamos en la inmuno. Este es otro caso. También, lo mismo, una mujer que tuvo un cáncer de colon a los 48 años. De hecho ella tuvo un cáncer de mama, después a los 57 y otro cáncer de colon a los 67. La inmuno era no valorable, no habÃa evidencia de que hubiera pólipos en la pieza quirúrgica y también tenÃa una MYH dialélico, sin historia familiar. Como conclusiones: el rendimiento global del estudio genético en pacientes menores de 50 con inmuno conservada o desconocida es de alrededor del 5 por ciento; MYH es el gen más frecuentemente encontrado, no asociado a poliposis, en estos casos, y también se encuentran genes que no sospechamos clÃnicamente, sobre todo BRCA o P53 y es verdad que es poco frecuente, pero existe, la alteración en los genes del sistema de reparación, pero con inmuno o inestabilidad sin estar afectada. Actualmente, la recomendación del Consenso Catalán es esta: todo paciente menor de 50 años, aunque con cáncer sin poliposis, se hace estudio genético germinal directo, con análisis especÃfico de estos genes y a nivel tumoral se hace igualmente el análisis de la inmuno o la inestabilidad, pero más como biomarcador predictivo o estudio funcional en caso de que encontremos una variante de significado incierto. EspecÃficamente, en nuestra paciente, nosotros lo que hicimos fue la inmuno. La inmuno era normal, pero por el hecho de tener menos de 50 años, le hicimos el estudio germinal que identificamos la mutación que era un STOP codon, al final, como lo explicó David, y como habÃa esta discordancia, entonces pedimos la inestabilidad, que era estable, y ¿esto por qué puede ser? Puede ser: uno, porque realmente esta paciente tuviera un sÃndrome de Lynch, pero el tumor que desarrolló fue un tumor esporádico, que también tienen derecho los pacientes con sÃndrome de Lynch a desarrollar tumores esporádicos. Y esto es altamente probable en este caso. Otra opción es que sea un falso de los análisis del sistema de reparación a nivel somático, aunque esto es raro, en general, y es muy raro cuando estamos hablando de un STOP codon. Aunque dentro de esto es más probable si está al final, como en este caso, pero de todas maneras es poco probable y más que lo analizamos con tres técnicas diferentes. Y aquà yo creo que hubiera sido de gran importancia el análisis del "Tumor Burden" porque si hubiéramos tenido un "Tumor Burden alto" esto serÃa mucho más sugestivo de que realmente hubiera sido por el sÃndrome de Lynch que si este hubiera sido bajo. Realmente, lo que creo, asà en retrospectiva, es que este tumor no era por el sÃndrome de Lynch. Le encontramos un sÃndrome de Lynch, pero este tumor no parece que fuera por su mutación germinal. Pero esto es todo debatible porque no tenemos la información suficiente. Muchas gracias, Leticia. No, no. Por toda la información, yo creo que ha quedado muy claro. Nos hemos quedado un poco cortos de tiempo y no tenemos tiempo para hacer todas estas preguntas. Voy a intentar descargármelas si hay algunas preguntas dirigidas a ti que te enviaremos por mail porque... Perfecto. ...creo que son interesantes y con esto lo dejamos. Muchas gracias a todos y nos vemos en 15 dÃas. Gracias. Muchas gracias. Gracias. Gracias. Adiós. Hasta luego.
