Hoy nuestra speaker es Marta, que se presentará ella misma. Entonces, solo comentaros que, porque como somos muchos. Si tenéis alguna pregunta o queréis hacer algún comentario, yo voy a estar pendiente del chat. Asà que podeis decir, tengo algún comentario y asà poder en ese momento parar a Marta. Para poder hacer la pregunta durante la discusión del caso o si lo preferÃs al final de la presentación, lo que vosotros queráis. Asi que nada más Marta, cuando quieras. >> Se ve bien la pantalla? >> Si. >> Vale, bueno, buenos dias you soy Marta Garcia de Herreros. Soy residente de tercer año de OncologÃa. Y voy a presentar un caso que se titula Como Una Evoloción TÃpica de EGFR Puede Convertirse En Un Caso AtÃpcio. Entonces, se trata de una paciente de 73 años, nunca fumadora, natural de Rusia, que vivió también aquÃ, en Barcelona, desde 1993. No tiene historia familiar de cáncer y entre sus antecedentes patológicos destacan diabética, hipertensa y una fibrilación articular. La paciente, a raÃz de un cuadro de tos seca en diciembre de 2018. Se diagnostica de un andenocarcinoma pulmonar con metástasis ganglionares. Linfangitis carcinomatosa, metástasis pulmonares y óseas, un T2N2M1. Se realiza una biopsia por simple broncoscopia que confirma un andenocarcinoma pulmonar. Con expresión PDL1 inferior al 1% y se realiza un Oncomine en el tejido y un Cobas en biopsia lÃquida, que lo que confirman es una deleción, deleción 19, del gen EGFR. Entonces hacemos un breve paron para empezar a contar que significa tener una mutación positiva para EGFR. Sabemos que EGFR es una proteÃna transmembrana con un dominio extracelular e intracelular. Que al unirse a su degando, pues dimeriza, se fosforilea y activa una serie de cascadas de la proliferación. También conocemos que las mutaciones de EGFR se dan sobre todo de elecciones en el Exon19. Aunque se pueden dar también en el Exon18, 20 o 21, siendo menos frecuentes. La proporción de mutaciones de EGFR en la población caucásica es de alrededor de un 10%. Sin embargo, esto es más serio en nuestro centro, que reporta una frecuencia algo superior, entre el 16, bueno, 18%. Entonces, ¿solo impacta EGFR al diagnóstico o impactan también a otras comutaciones? Pues sabemos que la presencia de compartir otras mutaciones al diagnóstico. Como podrÃa ser P53, impacta negativamente en el pronóstico. Y aquà vemos un trabajo, que lo que han visto es que tener la mutación P53 también positiva, conjuntamente con EGFR. Pues conlleva a un peor Outcome. En nuestro caso nuestra paciente solo tenÃa la mutación de GPR sin ninguna otra co-mutación. Entonces, ¿por qué es tan importante tener una mutación de EGFR? Pues, como sabemos es tan importante testearlo porque da acceso a tratamientos dirigidos. Con inhibidores tirosÃn quinasa de primera, segunda y tercera generación. Entonces, aquel que debe representar los distintos inhibidores tirosÃn quinasa, los de primera, segunda y aquà tercera generación, ¿no? Y lo que vemos que comparten, de una forma resumida. Si los de primera generación han demostrado un aumento en progression y survival de alrededor de unos 10, 11 meses. Un aumento claro en overall survival. En cambio osimertinib, que es de tercera generación, y dacometinib, de segunda. Sà que han demostrado un aumento significativo en la obra de survival. Entonces, aquà lo que hemos querido es un poquito simular como si presentáramos a nuestra paciente en un comité molecular. Entonces, el pilar fundamental de los comités moleculares se basa en las guÃas de accionabilidad clÃnica. Aquà tenemos las guÃas, que son ONCO-KB, que es la americana y ESCAT, que es la europea. Que de una manera muy resumida, lo que miran es cuánto de accionable es una alteración molecular. En función de la disponibilidad de tratamientos. Entonces, empezando por nuestra paciente, ¿no? Tenemos una paciente con un adenocarcinoma pulmonar con mutación activadora de EGFR. Este serÃa el nivel más alto de accionabilidad, un 1 en la escala ESCAT y 1 en ONCO-KB, ¿vale? Por lo que le propondrÃa serÃa un tratamiento con inhibidores tirosÃn quinasa, por ejemplo en este caso serÃa gefitinib. Y como otras recomendaciones, pues en el comité recomendarÃamos que se monitorice la respuesta. Y que se comprueben los mecanismos de resistencia. Vale, entonces volviendo a nuestra paciente, entre las distintas opciones de tratamiento. Lo que se decidió fue entrar en un ensayo clÃnico que habÃa disponible en ese momento, que es el ensayo clÃnico APPLE. APPLE es un fase dos multicéntrico, que aleatoriza a los pacientes a tres grupos de tratamiento. En una primera rama se les da osimertinib de entrada. En una segunda rama, gefitinib y a la progresión molecular, osimertinib. Y en una tercera rama, gefitinib y a la progresión radiológica, osimertinib. Entonces, a los tres grupos se les monitoriza mensualmente con la biopsia lÃquida que se hace con el test de Cobas. Y ahora yo creo que, a lo largo de la presentación, iremos entrando más en biopsia lÃquida y entendiendo más el rational de este ensayo. Entonces, si hay una enfermedad que es especialmente relevante en la biopsia lÃquida, es la enfermedad EGFR positiva. No porque sabemos que esto nos permite, los tres pilares fundamentales. Uno es el screen molecular, por otro lado monitorizar la respuesta y en tercer lugar identificar los mecanismos de resistencia. Sabemos que la biopsia lÃquida en relación a la biopsia de tejido pues es una técnica menos invasiva. Es fácil, es barata, y también tiene en cuenta, pues esta complejidad o heteroginocidad tumoral. Vale, pues la biopsia lÃquida, en lo que consiste es en detectar el DNA tumoral circulante en sangre. Y sabemos que hoy en dÃa hay una amplia, bueno, hay muchas técnicas distintas disponibles. Que se dividen básicamente en dos grupos, las técnicas basadas en RTPCR. Como serÃa en este caso el Cobas, pues que son bastante sensibles, más baratas pero que permiten sólo un número muy limitado de genes. Y en otro lado, lo que tenemos son las técnicas basadas en fecundación o en next generation sequencing. Que lo que permiten es la detección de una gran cantidad de genes, pues como tendrÃamos en este caso el Guardant. Vale, y la biopsia lÃquida en cáncer de pulmón es tan importante que lo que ha permitido es la aprobación de estos fármacos dirigidos. Solo encontrando la mutación EGRF positiva en sangre, sin necesidad de demostrarla en tejido. Vale, el segundo pilar de la biopsia lÃquida en enfermedad EGFR hemos dicho que era monitorear la respuesta. Y esto se puede hacer por NGS o por PCR. Lo que vemos y lo que es más relevante a la moldeación de la respuesta es lo que es el aclaramiento. O cómo decaen las mutaciones que tenemos al diagnóstico a lo largo del tratamiento. Y hay varios trabajos que lo que demuestran es que. Un clearance o un aclaramiento rápido de estas mutaciones está asociado a mejores outcomes. Vale, nuestro centro, volviendo un poco al caso, lo que hacemos cuando tenemos un diagnóstico de neoplasia pulmonal estadÃo IV. Es hacer una biopsia lÃquida con el test de Cobas ¿vale? Conjuntamente con un Oncomine en tejido, que es lo que se le hizo a nuestra paciente. Y you pues volviendo al caso, tenemos una paciente recién diagnosticada de un adenocarcinoma pulmonar. Con mutación activadora de EGFR, que entró en un ensayo clÃnico con gefitinib. Y a los 5 meses, lo que se objetivó es una respuesta parcial, importante a nivel pulmonar y óseo. Aquà en la parte inferior, he querido representar lo que serÃa el molecular monitoring. Que aunque sabemos que Cobas no es una técnica cuantitativa. Pero yo creo que asà se ve de forma más visual un poco, pues cómo va negativizando. Y las distintas cómo van, irán evolucionando las distintas mutaciones. Lo que vemos es que en septiembre de 2019, diez meses después del inicio de gefitinib. La paciente presenta la mutación T790 en el Cobas que se iba realizando mensualmente. Entonces, este es un punto muy interasante porque lo que nos encontramos es una progresión molecular. Es la aparición de la mutación T790 antes de la progresión radiológica, de hecho, se anticipó un mes antes. Es verdad que esta situación es bastante interesante, pero revisando en la literatura you hay varios trabajos que han reportado. Que la progresión molecular puede preceder a la progresión radiológica, de hecho, entre 15 y 300 dÃas. Y pues, aquà se entiende también un poquito el racional del ensayo clÃnico APPEL. Que lo pretendÃa preguntar o la pregunta que querÃa responder era si realmente. Aunque la progresión molecular precediera la progresión radiológica, era clÃnicamente relevante. Y si cambiando el tratamiento a la progresión molecular, pues podÃamos tener mejores outcomes. Entonces, T790, sabemos que es el mecanismo de resistencia más frecuente. A la progresión de inhibidores tirosÃn quinasa de primera generación. Sabemos que la mutación T790 es un cambio de una tiamina por una metionina, que lo que hace es que aumenta la afinidad por el ATP. Y esto mantiene siempre la vÃa, pues, considerablemente activa, con más proliferación. A parte de la mutación T790, que se da, pues como hemos visto, en más de la mitad de los casos. Tenemos otros mecanismos de resistencia, no todo es T790. Y aquà es donde encontramos, por ejemplo, las amplificaciones de MET, que se dan en un 4 o 5% de los casos. La transformación a un cáncer pulmonar de célula pequeña. Amplificaciones de HER2 o luego otros mecanismos que todavÃa no se conocen. Vale, entonces lo que recomiendan las guÃas. Es que cuando un paciente nos progresa a un inhibidor tirosÃn quinasa, primera o segunda generación. Es muy importante testear la mutación T790. Porque esto nos va a dar acceso a un tratamiento dirigido, que es osimertinib. Y solo en caso de no detectar esta mutación, sà que se recomienda. Pues, realizar una biopsia de tejido para descartar otros mecanismos de resistencia. Entonces, osimertinib es un inhibidor quinasa irreversible de tercera generación. Vale, que como vemos es activo frente a la mutación T790. AstraZeneca presentó el estudio AURA3, que fue un fase tres. Que demostró un aumento muy importante en la PFS, en la rama de osimertinib. En pacientes con mutación T790 que habÃan progresado a otros inhibidores tirosÃn quinasa. Vale, entonces, recordando un poquito, pues, nuestras sesiones de Comité Molecular y volviendo a la sesión de Comité Molecular. Ahora nos encontramos con una paciente, que de las mutaciones ha activado el EGFR. Pero que ha hecho una progresión a los diez meses, con una mutación T790M. Entonces, solo mencionaron un nanosegundo que las escalas estas que hemos visto de accionabilidad clÃnica. Las resistencias, los mecanismos de resistencia solo las evalúa la escala OncoKB. Que tiene un apartado, pues para lo que serÃa mutaciones de resistencia y su reaccionabilidad clÃnica. Entonces, en OncoKB serÃa un nivel R1 de resistencia. El tratamiento que se propondrÃa, pues serÃa un Inhibidor de tirosina cinasa de tercera generación, pues como puede ser osimertinib. Y las recomendaciones que le darÃamos a la paciente, bueno, al equipo serÃa. Pues, obviamente, comprobar los mecanismos de resistencia a la progresión. Pues, porque esto en nuestro centro le darÃa acceso, pues a ensayos clÃnicos como el Orchard, que veremos después. Y volviendo a nuestro caso, nuestra paciente estaba en el ensayo clÃnico APPLE. Y a la presión molecular lo que se le dio fue osimertinib. Vale, sabemos que en el ensayo clÃnico APPLE y también en la práctica rutinaria en nuestro centro, la enfermedad EGFR. Lo que usamos para detectar la mutación EGFR de las mutaciones de resistencia es el test de Cobas. Cobas es una RTPCR, que, como vemos, tiene sensibilidades y especificidades. Muy elevadas para la detección de la mutación activadora EGFR. Pero, en cambio, son algo más bajas las sensibilidades y especificidades en la detección de la mutación T790. Un poco que las sensibilidades sean más bajas. Se podrÃa en parte explicar, pues, porque la mayorÃa de estos estudios que lo valuaban eran. Se desconocÃan estudios hechos con medidores de primera y segunda generación. Y se desconocÃa, pues cuántos pacientes tenÃan una enfermedad no hábil o progresiva, o una enfermedad exclusivamente cerebral. O quizá pacientes con la carga tumoral muy baja, pues que esto aumentarÃa los falsos negativos. Volviendo a nuestro caso, aquà tenemos a nuestra paciente que progresó de forma molecular a gefitinib. Precediendo en un mes a la progresión radiológica. Y en octubre de 2019 se inició osimertinib, teniendo a los tres meses una respuesta parcial. Y como vemos abajo, se mantuvo positiva la mutación T790. Sin embargo, a los 12 meses de osimertinib, en octubre de 2020. La paciente presentó una progresión tanto a nivel cerebral como pulmonar. Y en este punto, lo que se decidió fue volver a rebiopsiar y a realizar un NGS en biopsia lÃquida. Pues cuáles son los mecanismos de resistencia a esta vez a osimertinib, ¿no? Pues, sabemos que los mecanismos resistentes se dividen en dos grandes grupos. Los que serÃan on.target, ¿no?, sobre FPR, y los off-target. Dentro de los on target tenemos otras mutaciones, que pueden ser secundarias. you sea de osimertinib centrada o terciaria, si you tiene las T790. Entre las cuáles destaca la C797S, que son mutaciones que impiden la unión covalente de osimertinib y luego lo que es off-target. Pues, tendrÃamos los mecanismos de bypass, como las amplificaciones de MET, fusiones de ALK, amplificaciones de HER2. Y luego otras mutaciones, pues como mutaciones de PI3K, mutaciones de BRAF, de RAS. Luego, por último recordar que también hay un pequeño porcentaje de pacientes. Que ha tenido una transformación al cáncer de pulmón de célula pequeña. Esta diapositiva lo que intenta representar, que es interesante. Es que los mecanismos de resistencia, y sobre todo, la proporción es distinta. En función de si se usa osimertinib de primera lÃnea, que si se usa osimertinib de segunda lÃnea. Siendo algo más frecuentes cuando se usa en primera lÃnea los mecanismos off-target, entonces, estas mutaciones terciarias, ¿vale? Y también interesante que vemos, en los mecanismos de resistencia en segunda lÃnea. Son bastante frecuentes las amplificaciones de MET. Y esto, es verdad, que son representación gráfica, pero hoy en dÃa todavÃa hay un montón de mecanismos que se desconocen. Gracias, volviendo un poco a las guÃas y a las recomendaciones. Siempre se recomienda que a la progresión de osimertinib, hay que conseguir una biopsia de tejido, opcional a biopsia lÃquida. Y lo que recomiendan las guÃas es que es muy importante determinar el mecanismo de resistencia. Y esto nos va a llevar a un tratamiento o a otro, ¿no? Pues, sabemos que ese mecanismo de resistencia son bypasses. Pues darÃan opción a tratamientos combinados, sobre todo con osimertinib y otras moléculas, pues, especÃficas a inhibir el bypass. De hecho, en nuestro centro tenemos este ensayo, que es el Orchard, que es un fase II multidrug. Que lo que intenta es comprobar si a la progresión de osimertinib. Primero identificar el mecanismo de resistencia y luego asociar osimertinib con combinaciones especÃficas. Vale, entonces, volviendo un poco a lo que hacemos también en nuestro Centro de Aprobación de Osimertinib. En este caso siempre conseguimos una, rebiopseamos al paciente y realizamos una interaction sequency. Y ahora también, que tenemos disponible el CLAEN, pues los alistamos a todos también en una biopsia lÃquida. Entonces, la sorpresa de este caso y lo interesante fue que tanto en el Oncomine que se realizó en el tejido. Como en el Guardant de biopsia lÃquida, se encontró una mutación de BRAF V600E, ¿vale? Lo que también se vio es que en ambas pruebas se mantenÃa positiva la mutación activadora de EGFR. En cambio, se habÃa perdido la T790M. Vale, entonces sabemos que BRAF es una quinasa de la vÃa de las MAP quinasas. Que también está muy implicada en las vÃas de ploriferación celular e inhibir la apoptosis. Y que las mutaciones más frecuentes, hasta en 50% de los casos, es la mutación V600E. Sabemos que al baseline del cáncer de pulmón se da, está reportada entre un 2 y 3% de los casos. Y que la resistencia también se reportaba entre 1,5 y 4% de los casos. Por eso es muy importante en todos los paneles determinar la mutación de BRAF, tanto al inicio como a la progresión. Vale, BRAF como mecanismo de resistencia. Pues sabemos que es esta quinasa que, al estar mutada, está constitucionalmente activa, ¿no? Activando toda la vÃa de MEK y las cascadas de proliferación, que esto lo que hace es que actúa como un bypass. Que por mucho que inhibamos la vÃa, perdón, de EGFR, pues al estar esto constitucionalmente activo. Pues tenemos más proliferación y crecimiento tumoral. Hoy en dÃa disponemos de inhibidores tanto de BRAF como de MEK, como serÃan dabrafenib y trametinib. Estos inhibidores han demostrado, en el cáncer de pulmón con mutación de BRAF. A la vez lung, que tiene una eficacia de hecho están aprobadas tanto por la EMA como por la FDA. Pero aquà en España no se encuentran disponibles más por un tema de reembolso. Entonces, en cuanto a la mutación de BRAF adquirida como mecanismo de resistencia. Es verdad que la evidencia de tratamiento es mucho más limitada y se basa, sobre todo, en series de casos. Pero lo que vemos aquÃ, se ha querido representar dos reportes de casos que dan, como nuestra paciente. Dan adenocarcinomas con mutaciones de EGFR, que en la progresión de osimertinib partÃan una mutación de BRAF V600E. Y que se las trataba con osimertinib, dabrafenib y trametinib, ¿no? Porque lo que se ve en estas pacientes es que mantienen también activa la vÃa EGFR. Por lo que se benefician de la combinación de estos tres fármacos. Y vemos que con las respuestas de casi un año. Sin embargo, hay que tener en cuenta que uno de los efectos secundarios de osimertinib es la neumonitis. Y que también un efecto secundario es quita los inhibidores de MEK. Por lo que cuando vemos estas combinaciones de los tres fármacos, hay más riesgo de provocar neumonitis intesticial. Entonces, you volviendo a la tercera parte, ¿no? Desde este Comité Molecular, esta vez nos encontramos pues una paciente tratada con osimertinib y potenlan T790. Que a los 12 meses hace una progresión en la cual nos encontramos con una mutación de BRAF V600E. Entonces, en las escalas de accionabilidad quÃmica que he comentado. La mutación de BRAF como mecanismo de resistencia no está descripto, no hay datos reportados, ¿vale? Por lo que la orientación terapéutica se basarÃa más pues en los tratamientos que han demostrado eficacia de BRAF. A la baseline del cáncer de pulmón que sucedÃa en los inhibidores de BRAF y MEK. Y en este caso pues se sugerirÃa también combinarlos con osimertinib. Por lo que un tratamiento propuesto podrÃa ser dabrafenib, trametinib y osimertinib. Lo que pasa es que es verdad que nuestra paciente presenta un deterioro quÃmico bastante marcado y urgÃa empezar un tratamiento. Y se le empezó una quimioterapia con taxol, carboplatino y bevacizumab, ¿vale? Y al mes la paciente presentó una progresión clÃnica bastante relevante. Entonces, como conclusiones y como mensajes de esta presentación. Es muy importante, hemos visto, una caracterización molecular del cáncer de pulmón. Sobre todo al diagnóstico, pero también a cada progresión. Esto lo podemos hacer con biopsia de tejido, pero la biopsia lÃquida ha demostrado que es una arma muy útil para estas tres pilares. Para el screen molecular, la monitorización y la detección de resistencia. Sabemos que el mecanismo fundamental de progresión a inhibidores tirosÃn quinasa de primera generación es la mutación T790M. Y que esto da acceso a tratamientos con osimertinib. En cambio, la progresión de osimertinib, pues hay una variedad de mecanismos de resistencia. Desde mutaciones terciarias, mecanismos de bypass o transformación a célula pequeña. Y que son un abanico más amplio de mutaciones. Desde este caso, nos ha parecido, pues muy bonito e interesante porque es un mecanismo de resistencia muy raro, muy poco descrito. Que es la mutación de V600E de BRAF, que bueno, aunque es verdad que aunque es poco frecuente como cada vez también. Estamos rebiopsiando más, identificando más mecanismos de asistencia. Creemos que en el futuro, pues, iremos viendo más casos como este. Y aquà para acabar, un poco el mensaje fundamental de estas sesiones y de mi presentación, ¿no? Es que en estos casos lo bonito es hacer, pues, un screening molecular. Un análisis molecular posterior para hacer una decisión clÃnica conjunta. El acceso a un tratamiento y cada vez que los pacientes progresan pues volvera a repetir el cÃrculo. Y muchas gracias, y agradecer a NoemÃ, a Laura, a Roxy y a Cristina por su ayuda. >> Muchas gracias Marta, ¿preguntas? ¿Comentarios? >> Bueno, Laura, si me permiten, tengo la principal inquietud, pero por un número que muestra Marta aquÃ, que yo no lo conocÃa. Que la aparición de la resistencia, o sea, la mutación de resistencia en las biopsias lÃquidas puede anticiparse a la, ¿me oyen bien? Perdonen. >> SÃ. >> SÃ. >> Puede anticiparse a la progresión radiológica entre 15 y 300 dÃas, o sea, casi un año anticiparse. Entonces, la idea es si esta aparición de mutaciones a nivel de biopsia lÃquida se van a utilizar. Como, digamos como criterio para cambiar tratamientos, pienso que no, o sea siempre se van a utilizar los criterios de siempre, ¿no? Que serÃa el radiológico e incluso a veces criterios clÃnicos, porque yo veo que muchas veces con progresiones radiológicas mÃnimas. Manteniendo beneficio clÃnico se mantienen los tratamientos. Entonces, ¿cómo se va utilizar esto de la biopsia lÃquida en el cambio de un tratamiento? >> Bueno de momento los resultados del Orchard todavÃa no se han presentado. Entonces, yo creo que de momento la práctica clÃnica es lo que seguimos haciendo. Que a la progresión radiológica o clÃnica, pues de estar la mutación T790 hay que cambiar el tratamiento, ¿no? Pero no sé en el futuro, Laura, si os lo ven [LAUGH]. >> No, es en el APPLE, en el APPLE. >> En el APPLE, perdón, sÃ, sÃ, el APPLE. >> No, pero los resultados de APPLE, o sea, está cerrado el reclutamiento desde hace más de un año, creo que era NoemÃ, ¿no? Porque, y ahora queda la comunicación de común resultados que se espera, creo que para este ASCO. Entonces, este estudio precisamente lo que quiere responder es eso. Es decir, okay, you sabemos qué se predice, ¿no? Que la presión molecular que you mencioné antes que es suficientemente relevante para cambiar el tratamiento. Y si cambiamos el tratamiento, tiene un beneficio de supervivencia, eso lo responderá el APPLE. Lo único, que APPLE es un fase dos randomizado, no es un fase tres, es un estudio académico de la EORTC. Asà que aunque encontráramos diferencias pues tiene las limitaciones de que luego para cambiar una práctica. O sea, un estándar de tratamiento, pues normalmente las agencias suelen pedir pues más asà economizan. Pero la relevancia molecular, o sea, se puede. Hasta ahora lo que hacemos es progresión radiológica, buscamos el mecanismo de resistencia. Y si lo encontramos en sangre o tejido, os podemos tratar, que es diferente a lo he encontrado antes. Porque puedes estar de entrada, puede desarrollarse más pronto pero no llevar a una prolesión clÃnicamente significativa. Y al dÃa de hoy tenemos un número de terapias limitadas, como para gastar antes de tiempo, entre comillas, estos tratamientos. >> Pero, bien, Marta, querÃa hacer una pregunta y un comentario, ¿no? La pregunta es. O sea, ¿en el estudio las determinaciones radiológicas y de muestras en sangre están hechas en el mismo periodo? O hay más determinaciones en sangre que radiológicas, ¿no? Porque si están hechas en el mismo periodo. >> Aunque las radiológicas se hacen cada tres meses y las de sangre mensualmente, entonces sà que hay un gap de que se va haciendo. Pero por ejemplo, en esta paciente pues tenÃa, creo que daba una evaluación radiológica en septiembre. Luego progresaba a biopsia lÃquida octubre, y en noviembre era cuando you la progresión. >> Entonces, eso explica un poco este mes, ¿no? Previo a la progresión radiológica. Comentario, es un poco un comentario generalizado, ¿no? Y es de que probablemente hay otros mecanismos distintos. Digamos, de ver lo que son las mutaciones y para la determinación de DNA en sangre. Y es un poco un punto crÃtico en casi todos estos estudios, ¿no? Porque probablemente el hecho de que hayan mutaciones nuevas. No quiere decir que no hayan estos mecanismos adicionales, que probablemente son de transcriptómica. Y que pueden también, pues, realmente incidir en resistencia a múltiples tratamientos. Y hay datos, a nivel preclÃnico sobre todo, pues que estos son mecanismos muy claros de resistencia, ¿no? Entonces, ahà hay una dificultad añadida, que no es tan sencillo la evaluación de firmas de transcriptómica que detecta mutación. >> Allà está. Al final esa fue más- [CROSSTALK] >> No digo hay una mutación T790, you está ¿no? No está. >> Bueno. >> El hecho de que hayan estas mutaciones, no quiere decir que hayan otros mecanismos adicionales- >> Hablamos de accionabilidad clÃnica. >> SÃ, sÃ, no, you, you, pero yo lo estoy diciendo de resistencia real, ¿no? Es decir, que una cosa es que tú que puedas darle una droga y otra cosa es lo que realmente incida en la resistencia de estos pacientes, ¿no? you si fuera 100%, pues tendrÃas que, cuando pillas la mutación de estas, pues 100% responderÃa para toda la vida. Y esto no pasa nunca, ¿eh? No pasa ni es Disney ni en nada, ¿no? O sea, que simplemente insistir en el concepto, ¿no? De que el hecho de que tengas una mutación no quiere decir que este sea el mecanismo único. Sino que probablemente hay otros mecanismos que son mucho más complejos de determinar en sangre. Pero que probablemente pues también pueden jugar un papel. >> En el caso de otras patologÃas, es verdad que hay muchÃsimos y en EGFR que nos estamos complicando la vida. Porque como encima cambiamos el orden de los fármacos, hace que aparezcan otros mecanismos, doble bypass y transformaciones. Pero sà que es verdad que con esos mecanismos podemos explicar, son mecanismos de resistencia al tratamiento previo. O sea, no es que sea la enfermedad resistente al EGFR. Sino que si tratamos con un EGFR de primera generación. Generalmente tomamos el ejemplo de gefitinib y no se llegó a la dosis máxima [INAUDIBLE]. Que son mecanismos que no cubren las mutaciones del exon 20. Pues es prácticamente razonable entender que hagan una mutación con la inestabilidad que tiene ese gen a una mutación vÃa exon 20. Y que luego llegue un inhibidor que cubre. Porque tiene una conformación diferente desde primera generación que revierta esa resistencia. Y es verdad que a veces es una visión muy simplista, que tenemos cuando tratamos terapias dirigidas. Pero la realidad es que en las respuestas que vemos a los pacientes, que ese camembert que vemos siempre en T790. Que es el lÃmite de la resistencia de segunda lÃnea. Es que luego los pacientes que tienen esa mutación y los tratamos con osimertinib. Son las mejores respuestas, la mejor opción de tratamiento que tiene. Son citotóxicos, no destruyen la enfermedad, no van a curar al paciente. Pero sà que hay una relevancia clÃnica muy importante. Ahora, es verdad que hay muchas más cosas, ¿no? Pero bueno, EGFR asociado al PI3K nos va a resultar lo mismo. El EGFR es solo eso de entrada o un EGFR que lleva a una sobreexpresión de [INAUDIBLE], por ejemplo, ¿no? Y este que han publicado ahora en Grupo Español. O sea, que hay muchÃsimas cosas más que se nos escapan. Pero el tronco, que es EGFR, y los mecanismos de resistencias guiados por EGFR, es bastante simple clÃnicamente. >> Laura, en esta lÃnea, el Guardant o la progresión que habéis mostrado tenÃa otras alteraciones, ¿no? He visto al menos dos genes asociados a la reparación de ADN. Puede ser BRCA1 y ATM somático, ATM y BRCA2. No sé si hay algo más, que no sale aquà en el informe. ¿Pero esto está descrito alteraciones somáticas de reparación del ADN en este contexto?. >> Hay muy poquito, muy poquito de reparación a la resistencia. Pero por ejemplo este caso, serÃa un caso muy interesante para aplicar en estos estudios que se hacen ahora de combinaciones, ¿no? El problema de las reparaciones, de las alteraciones de la reparación del DNA. Es que una de las limitaciones de la biopsia lÃquida son los chip estos de clonal hematopoyesis. Y entonces, muchas veces encontramos alteraciones que no entendemos muy bien y que, no sé, no sabrÃa decirte. Si encontrara una alteración de BRAF y con una frecuencia médica bajita a la resistencia, no lo considerarÃa. Lo considerarÃamos para, no se, son alteraciones que vemos a la restitencia propia de la enfermedad. O es un evento que nos encotramos como o passenger somático o que tenga que ver con la clonal hematopoyesis, ¿no? >> A lo mejor, Laura, aquà serÃa, no, no, totalmente de acuerdo con lo que comentas. Quizás fuera un buen punto comentar qué es la clonal hematopoyesis. Que quizás no todo el mundo aquà tiene claro lo que es, y creo que podrÃamos aprovechar para comentarlo. >> Bueno, cuando haces una analÃtica con biopsia lÃquida, lo que normalmente coges es ADN circulante, que llamamos tumoral. Pero que no es tumoral, sino que es el ADN circulante total. Y entonces, a veces, por mucho filtro que hagan los bioinformáticos en los paneles de biopsia lÃquida. Pues, no se limita tantÃsimo como para que solo quede lo somático. Y como lo que se detectan generalmente son fragmentos de DNA, o a veces de de proliferación de la hematopoyesis. Pues, puedes tener estas alteraciones y que se detecten como si son tumoral, y realmente no sea tumoral. Sino que sea propio de nuestros glóbulos blancos. Es como si fueran, por decirte, no purificado porque si es purificado. Pero datos no reales como artefactos, entonces pues eso genera bastantes quebraderos de cabeza. Se describió con KRAS, porque además KRAS lo vemos como passenger. Y a veces puedes encontrar KRAS mutados en sangre, que son de clonal hematopoyesis y. Y bueno, es una de las limitaciones que tienen los paneles de biopsia lÃquida. Por eso hay que tener mucho cuidado con interpretar todo esto, y muchas veces pasan como bugs, ¿no? O sea, son los bugs que vemos una lista ahÃ, enorme, de alteraciones, pero eso es complicado. Entonces, por eso nunca, o sea, tomar una biopsia lÃquida, yo veo una mutación rara o una mutación, ¿no? Que tal, lo primero serÃa ver el tejido y luego ver la evidencia que hay. Irte a los paneles de, pues yo qué sé, a Bioportal, a TGCA, a todo lo que hay previamente descrito, para ver si está descrita la funcionalidad. De esa alteración, él contestó una resistencia, antes de decir, por ejemplo, si en este caso podrÃamos decir resistencia guiada por ATM. Indicación de olaparib, yo que sé, imagÃnate o BRCA, se encuentran alteraciones de la reparación. No hemos querido entrar ahà para no complicarnos la vida, pero es difÃcil eso, es una complicada y mucho. >> Creo que Fran tiene un comentario, una duda. >> Hola Marta, muy bien la presentación, muy interesante. Mi duda va en relación con la segunda progresión, la recomendación de este supuesto comité. Es de continuar el osimertinib y el dabra trame. No sé si de esto tenéis datos a la progresión, lo normal es hacer quimioterapia, si no hay ensayo clÃnico. Si mantenéis el osimertinib, si mantengo yo inhibidores de BRAF a la progresión de inhibidores de BRAF. Porque melanoma si era activa la vÃa. SÃ, no sé, me ha llamado la atención y si creéis que esto realmente es coste efectivo y si serÃa real. >> A ver, es un poco entendiendo cómo serÃa el mecanismo de resistencia, ¿no? Que al final tú tienes persistencia de la mutación activadora, o sea, que la vÃa EGFR está activa. Y luego tienes el bypass, pues que por debajo todavÃa de las quinasas está activado. Entonces, es un poco hipotetizar, aunque no hay ensayos todavÃa y es todo en base a casos clÃnicos o en vitro. Pero es verdad que puedes inhibir las dos vÃas. Igual pues tienes un poco más de toxicidad, pero serÃa más efectivo, ¿no? Yo creo que en melanoma, claro, pues la gracia serÃa saber cuál es el mecanismo, bueno, por qué se hacen resistentes a dabra trame. Que es algo que no sé ahà si hubiera un mecanismo de bypass, pues igual sà combinando tratamientos serÃa efectivo. No sé, pero en este caso es jugar un poco, pues, con las dos vÃas y como, ¿no? Que en realidad no es que se pierda el, como cuando esas mutaciones terciarias. Sino que aquà sà que tienes la mutación activadora y luego el mecanismo de bypass. >> A ver esto, el problema que hay, Fran, es que todo esto se basa en casos clÃnicos. >> you, you. >> Esos casos clÃnicos luego se traducen, son los casos clÃnicos que se presentan en Clinical Cancer Research. Y que representan muy bien en las terapias dirigidas en los pacientes con drivers, la resistencia, o sea, cómo revertir la resistencia. El problema de esto es que you no reviertes la resistencia cambiando el fármaco. Sino que empiezas a asociar cosas, todo es, ahà sà que es muy, la evaluación individualizada. Un paciente joven que no haya fumado con un pulmón completamente sano, a lo mejor yo sà me la jugarÃa con este caso. Ahora luego entran todas las complicaciones de cómo prescribir esto. Que no es lo mismo en Estados Unidos, que lo paga el paciente o el seguro del paciente. A este tratamiento que es un tratamiento no cubierto, a fecha de hoy, en cáncer de pulmón. A la que se le asocia el osimertinib a la progresión, pero tiene una indicación. Y que es un tratamiento le valdrÃa 25.000 euros a lo mejor al mes, algo asÃ. Entonces- >> ¿Con quimio lo intentáis también mantener el osimertinib? >> Bueno, esa es una buena, buena pregunta. Pero, bueno, todavÃa estamos intentando responderla, si lo vamos a hacer desde el principio. Pero eso, yo he tratado algún caso de pacientes que progresan una osimertinib y que progresan con una enfermedad. Y que asociarle quimioterapia es eficaz en los casos que yo he utilizado, con respuestas muy, muy cortitas. Porque son pacientes con una tal inestabilidad, que si les controlas un tiempo, luego van a saltar. Es muy complicado, porque esto es un poco la indicación teórica, no es el jugar tampoco porque no es jugar. El trabajo, bueno no nos lo ha mostrado Marta. Pero hay un trabajo que hemos enviado ahora a JTO, que está en remisión, que son los mecanismos. O sea cómo revertir los datos in vitro e in vivo de resistencia de BRAF, después de osimertinib. Entonces, hay datos pero muy poquito, y muy, muy limitado y eso. Entonces, tienes que ver, estos son los tÃpicos casos de Comité Molecular en los que presentas. Y el Comité Molecular valida si se pone off-label este tipo de tratamientos. En este caso, serÃa la Comisión de Farmacias, ¿no? Pero bueno, en esta situación, con un PS2, paciente tal. Poner una triple terapia no creo que sea el mejor escenario y yo habrÃa puesto quimio. O sea, que no habrÃa puesto, esto es un poco la indicación, pues eso, teórica. Pero hay que mantener osimertinib, eso es seguro. Y la pena es que en el estudio Orchard, que tenemos en el centro, o sea, no existe BRAF como vÃa. Es una pena porque hay MET, hay ALK. Bueno, diferentes bypass que mantienen Osi y le ponen alectinib. Mantienen Osi y le ponen savolitinib, mantienen tal, pero no hay para la BRAF. ¿Algún comentario? ¿Nada más? Pues nada, muchas gracias a todos, y nos vemos dentro de 15 dÃas con el caso de Juanca. Que tiene que ver con la interacción de la genética y el ambiente en cáncer de pulmón. Que tengáis buen dÃa. >> Muchas gracias. >> Gracias, adiós. >> Gracias. >> Gracias a todos. >> Gracias.
