[МУЗЫКА]
[МУЗЫКА] Второй
возможный путь избегания агрессии
со стороны иммунной системы хозяина мы рассмотрим на примере
другого кровепаразита, а именно возбудителя сонной болезни,
трипаносомы брюсеи, распространенной в Африке,
поэтому это заболевание еще называется африканский трипаносомоз.
Заражение человека происходит при укусе его мухой цеце,
соответственно, стадии так называемой трипомастиготы
попадают в кровеносное русло и начинают там размножаться.
Они не заражают клеток, они размножаются непосредственно в кровеносном русле,
в плазме крови, будучи опять же доступными всем возможным агрессорам иммунной
системы, и при этом заболевание достаточно быстро прогрессирует,
вызывает размножение паразитов,
вызывает системное воспаление, нарушение гематоэнцефалического барьера
— паразит попадает в ликвор головного мозга, начинает размножаться там,
вызывает нарушение функционирования нервной системы,
нарушение сознания, подавление активности, впадение в кому,
и без лечения заканчивается заболевание летальным исходом.
Каким же образом паразит, размножающийся в кровеносном русле,
избегает атаки иммунной системы?
В механизме избегания мы можем выделить несколько составляющих.
Во-первых, вся клетка паразита,
а клетка эта одножгутиковая, жгутик отходит с заднего полюса клетки,
со дна жгутикового кармана и идет вдоль всего тела клетки,
формируя с поверхностью так называемую ундулирующую мембрану,
и свободная его часть отходит с переднего полюса, и клетка, соответственно,
двигается передним полюсом вперед.
Так вот, все тело клетки, включая жгутик, включая ундулирующую мембрану,
покрыто одним единственным белком.
Это так называемый вариабельный поверхностный гликопротеин VSG.
Клетка покрыта им целиком, за исключением жгутикового кармана.
Всего на клетке находится порядка десяти миллионов молекул.
Единственная зона, свободная от VSG,
это как раз внутренняя поверхность жгутикового кармана,
и именно там сосредоточены все остальные возможные антигены,
которые могли бы стимулировать иммунную систему, все структурные белки мембраны,
которые обеспечивают, например, трансмембранный транспорт.
А вход в жгутиковый карман,
он ограничен для молекул определенного размера, и антитело просто так не может
взять и проникнуть во внутреннюю полость жгутикового кармана.
Это первый момент.
Второй момент — этот самый высоковариабельный
поверхностный гликопротеин, несмотря на то,
что очень плотно покрывает поверхность клетки, он достаточно подвижный.
Эти гликопротеины постоянно двигаются по поверхности клетки в
сторону жгутикового кармана.
Внутри жгутикового кармана они подвергаются интернализации, обновлению,
и обновленные молекулы обратно выставляются на клеточную поверхность.
Полное обновление всего пула десяти миллионов молекул,
покрывающих клетку, осуществляется за приблизительно 12 минут.
Это значит, что даже если находится какое-то антитело,
которое способно распознавать данный конкретный гликопротеин,
с высокой вероятностью это антитело будет
интернализовано вместе с распознанной молекулой в пределах жгутикового кармана.
Третий момент,
это переключение классов VSG.
Для этих самых
белков в геноме трипаносомы существует порядка полутора тысяч генов.
Они организованы в виде кластеров,
которые предваряются сайтом начала транскрипции,
и таких сайтов начала транскрипции приблизительно 15 на геном.
Сами по себе кластеры генов VSG располагаются в
теломерных районах хромосом, и переключение классов VSG возможно
путем нескольких механизмов, которые вы видите на слайде.
Это либо активация нового гена в пределах кластера,
путем перемещения его к сайту начала транскрипции,
либо переключение между кластерами,
то есть выключение одного и включение другого кластера,
либо формирование химерных генов за счет дупликативной генной
конверсии, и большее количество
подробностей о процессе формирования новых
вариантов поверхностных гликопротеинов вы найдете в дополнительных материалах.
Для нас сейчас важно то,
что переключение вариантов VSG связано с
клеточным циклом и происходит через определенное число клеточных делений.
Поскольку поверхностный гликопротеин — это единственный белок,
который покрывает клетку, это значит, что это единственный белок,
к которому может формироваться иммунный ответ.
Он к нему и формируется.
Формируется нормальный гуморальный ответ с продукцией антител,
распознающих данный конкретный VSG.
Но мы помним, что иммунный ответ специфический не развивается мгновенно.
Он требует подготовки антигена, нахождения специфичных клеток,
клональной экспансии и затем уже продукции эффекторных антител.
Так вот, пока у нас формируется этот самый специфичный иммунный ответ,
в популяции трипаносом происходит переключение типа VSG.
К тому моменту, как у нас сформировался эффективный ответ,
у нас клетки уже «переоделись» в другую поверхностную молекулу,
и этот иммунный ответ ничего не может с ней сделать.
Соответственно, начинается новый иммунный ответ, к новому варианту VSG,
и к тому моменту, как он сформируется, у нас клетки опять меняются.
Таким образом, иммунная система все время гонится за паразитом, но не может его
поймать, потому что он все время меняется, каждый раз он одевается в новую оболочку.
Он играет на том, что иммунный ответ является высокоспецифичным,
соответственно, незначительные вариации в структуре VSG могут делать ответ
неэффективным, и во-вторых, он играет на том, что этот ответ медленный.
Условно мы назвали такую стратегию избегания
атаки со стороны иммунной системы «бег на месте».
У нас бежит иммунная система, и бежит сам паразит, они бегут приблизительно с одной
скоростью, они постоянно меняются, иммунная система никак не может этого
паразита поймать.